GLP-1, GIP und Glucagon: Triple-Agonisten in der Peptidforschung erklärt

Die Peptidforschung hat sich in den letzten Jahren von einzelnen Rezeptor-Agonisten wie Semaglutid über duale Konzepte wie Tirzepatid hin zu Triple-Agonisten entwickelt. Diese Moleküle aktivieren gleichzeitig drei Rezeptoren, die für Energie- und Glukosestoffwechsel relevant sind: GLP-1, GIP und Glucagon. Deshalb werden sie intensiv als Multi-Target-Ansatz in der metabolischen Forschung untersucht.

Die Fragen liegen nahe: Welche Funktionen haben diese drei Signalwege, warum könnte ihre Kombination sinnvoll sein, und wie belastbar ist die klinische Datenlage bisher? Im Folgenden werden die wissenschaftlichen Grundlagen und die wichtigsten Studien eingeordnet.

Die drei Rezeptoren im Detail

Zum Verständnis des Ansatzes ist eine Übersicht der drei beteiligten Rezeptorsysteme und ihrer physiologischen Funktionen hilfreich.

GLP-1-Rezeptor

Das Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) ist ein Inkretinhormon, das im Dünndarm nach Nahrungsaufnahme freigesetzt wird. Die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors löst mehrere metabolisch relevante Effekte aus:

Glukoseabhängige Insulinsekretion: GLP-1 stimuliert die Betazellen der Bauchspeicheldrüse, Insulin auszuschütten, allerdings nur bei erhöhtem Blutzucker. Das reduziert das Hypoglykämie-Risiko.
Appetithemmung: Über zentrale Mechanismen im Hypothalamus und Hirnstamm wird das Sättigungsgefühl verstärkt und die Nahrungsaufnahme reduziert.
Verlangsamte Magenentleerung: Die Passage der Nahrung durch den Magen wird verlangsamt, was postprandiale Blutzuckerspitzen abflacht.

GLP-1-Rezeptor-Agonisten wie Semaglutid und Liraglutid bilden die Grundlage der aktuellen Inkretintherapie und sind die am besten untersuchte Klasse in diesem Bereich.

GIP-Rezeptor

Das Glukoseabhängige insulinotrope Peptid (GIP) ist das zweite große Inkretinhormon. Lange wurde seine Rolle kontrovers diskutiert, teils galt GIP sogar als ungünstig bei Adipositas. Neuere Forschung hat dieses Bild differenzierter werden lassen:

Insulinantwort: GIP kann die glukoseabhängige Insulinsekretion verstärken und in Kombination mit GLP-1 die Glukosekontrolle verbessern.
Fettstoffwechsel: Der GIP-Rezeptor ist auch auf Adipozyten exprimiert. Seine Aktivierung beeinflusst die Lipidspeicherung und den Fettumsatz. Die genauen Mechanismen sind weiter Gegenstand aktiver Forschung.
Knochengesundheit: Für GIP werden osteoprotektive Effekte diskutiert. Ob und in welchem Ausmass dies klinisch relevant ist, wird noch untersucht.

Die klinischen Daten zu Tirzepatid, einem dualen GLP-1/GIP-Agonisten, zeigen, dass GIP pharmakologisch relevant sein kann. In zentralen Studien erzielte die Kombination stärkere Effekte auf Gewicht und Glykosekontrolle als mehrere zuvor etablierte GLP-1-basierte Vergleichsarme.

Glucagon-Rezeptor

Glucagon wird traditionell als Gegenspieler von Insulin betrachtet, weil es den Blutzucker erhöht. Deshalb wirkt seine Einbindung in metabolische Wirkstoffe zunächst kontraintuitiv. Der Forschungsansatz beruht darauf, dass Glucagon neben seiner glykämischen Wirkung auch andere metabolische Effekte auslösen kann:

Energieumsatz: Präklinische und frühklinische Daten sprechen dafür, dass Glucagon-Signale den Energieumsatz erhöhen können.
Leberstoffwechsel: Glucagon beeinflusst hepatische Glukoseproduktion, Glykogenolyse und Lipidstoffwechsel.
Fettabbau: Eine verstärkte Lipidmobilisierung und Lipidoxidation wird als möglicher Beitrag zur Gewichtsreduktion diskutiert.

Glucagon in der Kombination

Der potenziell blutzuckersteigernde Effekt von Glucagon soll in Kombinationsmolekülen durch die gleichzeitige GLP-1- und teils auch GIP-Aktivierung ausgeglichen werden. Wie stark dieser Ausgleich in verschiedenen Dosierungen und Patientengruppen ausfällt, ist eine zentrale Frage der klinischen Entwicklung.

Warum Kombination? Die Logik komplementärer Effekte

Die Idee hinter Multi-Agonisten ist nicht einfach "mehr Rezeptoren = mehr Wirkung". Im Zentrum stehen komplementäre Mechanismen, die unterschiedliche Aspekte des Stoffwechsels gleichzeitig adressieren.

GLP-1 + GIP: Die duale Inkretinaktivierung kann die Insulinantwort verstärken und die Glukosekontrolle verbessern. Ob GIP gastrointestinale Nebenwirkungen verlässlich abmildert, ist jedoch nicht allgemein gesichert und hängt von Substanz, Dosis und Studiendesign ab.

GLP-1 + Glucagon: GLP-1 kann blutzuckererhöhende Effekte des Glucagons teilweise ausgleichen, während Glucagon möglicherweise zum höheren Energieumsatz beiträgt.

GIP + Glucagon: Für diese Kombination werden komplementäre Effekte auf Fettstoffwechsel und Glykosehomöostase diskutiert. Aussagen zum Erhalt von Muskelmasse sollten derzeit vorsichtig formuliert werden, da die Human-Datenlage dafür noch begrenzt ist.

Die Triple-Kombination soll diese Prinzipien in einem Molekül vereinen:

Appetitreduktion, vor allem über GLP-1
Verbesserte glukoseabhängige Insulinantwort über GLP-1 und GIP
Ein möglicher Zusatzbeitrag zum Energieumsatz über Glucagon
Eine gleichzeitige Steuerung von Gewicht, Glykose und weiteren metabolischen Parametern

Additive vs. synergistische Effekte

In der Pharmakologie unterscheidet man zwischen additiven Effekten (1+1=2) und synergistischen Effekten (1+1=3). Für Triple-Agonisten ist die Hypothese synergistischer Effekte biologisch plausibel, der Nachweis beruht aber je nach Endpunkt auf unterschiedlich starker Evidenz.

Generationen im Überblick: Mono -> Dual -> Triple

Die Entwicklung lässt sich vereinfacht in drei Generationen einteilen:

Generation 1, Mono-Agonisten (GLP-1)

Beispiele: Semaglutid, Liraglutid
Gewichtsreduktion in Studien: etwa 15 bis 17 % (Semaglutid 2,4 mg, STEP-Programm)
Stärke: Gut charakterisiert, breite Datenlage
Limitation: Gastrointestinale Nebenwirkungen, Plateau-Effekt bei der Gewichtsreduktion

Generation 2, duale Agonisten (GLP-1/GIP)

Beispiel: Tirzepatid
Gewichtsreduktion in Studien: etwa 21 bis 23 % (Tirzepatid 15 mg, SURMOUNT-1)
Stärke: Höhere Wirksamkeit als Mono-GLP-1 in zentralen Endpunkten
Limitation: Kein direkter Glucagon-Signalweg

Generation 3, Triple-Agonisten (GLP-1/GIP/Glucagon)

Beispiel: Retatrutide
Gewichtsreduktion in Studien: In der publizierten Phase-2-Studie zu Retatrutide wurden nach 48 Wochen bis zu 24,2 % berichtet. Für TRIUMPH-4 kommunizierte Lilly im Dezember 2025 Topline-Daten mit einer mittleren absoluten Gewichtsabnahme von bis zu 32,3 kg. Diese Angabe ist wegen des anderen Endpunkts nicht direkt mit Prozentwerten aus anderen Studien vergleichbar.
Stärke: Kombination aus Gewichts-, Glykose- und weiteren metabolischen Effekten
Limitation: Phase-3-Programm läuft noch, langfristige Sicherheitsdaten stehen weiterhin aus

Studienlage zu Retatrutide

Retatrutide (LY3437943) ist ein klinisch weit entwickelter Triple-Agonist von Eli Lilly. Das Peptid aktiviert die Rezeptoren für GIP, GLP-1 und Glucagon.

Phase-2-Studie (NEJM, 2023)

Die Phase-2-Studie im New England Journal of Medicine untersuchte Retatrutide über 48 Wochen bei 338 Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht ohne Typ-2-Diabetes (Jastreboff et al., 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2301972). In der 12-mg-Gruppe wurde eine mittlere Gewichtsreduktion von -24,2 % berichtet. Ein Teil der Teilnehmenden verlor mehr als 30 % des Ausgangsgewichts. Da es sich um eine Phase-2-Studie handelt, bleibt die Einordnung gegenüber anderen Wirkstoffen jedoch indirekt.

Wesentliche Ergebnisse der Phase-2-Studie:

Dosisabhängige Gewichtsreduktion von -8,7 % (1 mg) bis -24,2 % (12 mg) nach 48 Wochen
Verbesserungen mehrerer kardiometabolischer Parameter, darunter Nüchternglukose und HbA1c
Hinweise auf Rückgänge von Leberfett in untersuchten Teilgruppen
Nebenwirkungsprofil ähnlich zu anderen inkretinbasierten Wirkstoffen, vor allem gastrointestinal

Das Phase-3-Programm TRIUMPH umfasst nach Lilly-Angaben und ClinicalTrials.gov mehrere Indikationen und Designs. Dazu gehören Studien zu Adipositas oder Übergewicht, Typ-2-Diabetes, Knie-Osteoarthritis, obstruktiver Schlafapnö sowie zu kardiovaskulären und renalen Outcomes. Auf der von Lilly im Dezember 2025 aktualisierten Übersichtsseite werden außerdem Studien zu chronischen Rückenschmerzen und MASLD genannt.

TRIUMPH-4: Erste Phase-3-Ergebnisse (Dezember 2025)

Laut Lilly-Mitteilung vom 11. Dezember 2025 untersuchte TRIUMPH-4 Erwachsene mit Adipositas oder Übergewicht und symptomatischer Knie-Osteoarthritis. Das Unternehmen berichtete für die höheren Dosierungsarme eine mittlere absolute Gewichtsabnahme von bis zu 32,3 kg (71,2 lbs) sowie Verbesserungen bei Schmerzen und Funktion. Diese Angaben stammen aus einer Unternehmensmitteilung und nicht aus einer begutachteten Vollpublikation.

Ein zentrales Registrierungsprotokoll ist TRIUMPH-1 (NCT05929066) bei Adipositas oder Übergewicht ohne Typ-2-Diabetes. Für kardiovaskuläre und renale Ereignisse läuft zusätzlich TRIUMPH-Outcomes (NCT06383390). Lilly nennt auf seiner Retatrutide-Übersichtsseite weitere Ergebnisse aus dem Entwicklungsprogramm für 2026; spätere Zeitpunkte hängen von Studienfortschritt und Auswertung ab.

Retatrutidemetabolic

Erstes Dreifach-Wirkungs-Peptid zur Gewichtsregulierung, das drei Rezeptoren gleichzeitig anspricht: GIP, GLP-1 und Glukagon. Außergewöhnliche Ergebnisse in Phase-2-Studien - bis zu 24% Gewichtsreduktion. Das fortschrittlichste Stoffwechsel-Peptid auf dem Markt.

Weitere Multi-Agonisten in der Forschung

Retatrutide ist nicht der einzige Ansatz. Die Pipeline an Multi-Rezeptor-Agonisten wächst weiter:

Survodutide (BI 456906)

Survodutide von Böhringer Ingelheim ist ein dualer GLP-1/Glucagon-Agonist. Damit verfolgt die Substanz einen anderen Ansatz als Tirzepatid, das GLP-1 und GIP kombiniert.

In der publizierten Phase-2-Studie lagen die mittleren Gewichtsveränderungen nach 46 Wochen je nach Dosis bei bis zu 14,9 % gegenüber 2,8 % unter Placebo
Besonderes Interesse besteht an MASH beziehungsweise MASLD, weil Glucagon-Signale den hepatischen Fettstoffwechsel beeinflussen könnten
Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement laufen im SYNCHRONIZE-Programm

Mazdutide (LY3305677)

Mazdutide, entwickelt von Innovent Biologics in Zusammenarbeit mit Eli Lilly, ist ebenfalls ein dualer GLP-1/Glucagon-Agonist. Die klinische Entwicklung ist bisher vor allem in China dokumentiert.

In der Phase-3-Studie GLORY-1 wurden nach 48 Wochen mittlere Gewichtsveränderungen von 11,0 % mit 4 mg und 14,0 % mit 6 mg berichtet
Relevant ist auch die untersuchte Population, da viele Adipositas-Studien bisher aus westlichen Kohorten stammen
Laut Innovent war Mazdutide 2025 in China bereits für Gewichtsmanagement und für die glykamische Kontrolle bei Typ-2-Diabetes zugelassen

CagriSema (Cagrilintide + Semaglutid)

Ein konzeptionell anderer Ansatz von Novo Nordisk: Statt eines einzelnen Multi-Agonisten wird der GLP-1-Agonist Semaglutid mit dem Amylin-Analogon Cagrilintide kombiniert.

Amylin verstärkt die Sättigung über andere Signalwege als GLP-1
In den 2025 im New England Journal of Medicine publizierten Phase-3-Studien wurden in REDEFINE-1 etwa 22,7 % und in REDEFINE-2 bei Adipositas oder Übergewicht mit Typ-2-Diabetes etwa 15,7 % Gewichtsreduktion berichtet
Kein Glucagon-Agonismus, aber ein alternativer Multi-Target-Ansatz
Zeigt, dass Multi-Target-Konzepte nicht auf Inkretinrezeptoren beschränkt sind

Ausblick: Was kommt nach Triple-Agonisten?

Die Forschung bleibt nicht bei drei Rezeptoren stehen. Mehrere Entwicklungslinien zeichnen sich ab:

Quad-Agonisten und darüber hinaus: Theoretisch könnten weitere Rezeptoren wie Amylin- oder FGF21-Signalwege integriert werden. Mit jedem zusätzlichen Target steigen aber auch Komplexität der Dosisfindung und das Risiko unerwarteter Interaktionen.

Orale Formulierungen: Die meisten aktuellen Peptid-Agonisten werden subkutan injiziert. Orale Darreichungsformen könnten die praktische Anwendbarkeit erweitern, sind bei komplexeren Peptiden aber pharmakologisch anspruchsvoll.

Personalisierte Kombinationen: Statt eines einzigen Multi-Agonisten für alle könnten langfristig unterschiedliche metabolische Phänotypen gezielter adressiert werden.

Gewebeselektive Agonisten: Peptide, die bevorzugt in bestimmten Geweben wirken, etwa stärker in der Leber und weniger systemisch, könnten Nebenwirkungen weiter reduzieren.

Forschungshinweis

Alle in diesem Artikel beschriebenen Substanzen befinden sich in unterschiedlichen Stadien der klinischen Forschung. Die Informationen dienen ausschließlich der wissenschaftlichen Einordnung und stellen keine medizinische Beratung, Therapieempfehlung oder Aufforderung zur Anwendung dar. Forschungspeptide sind nicht für den menschlichen Konsum bestimmt.