AOD-9604: Mita tutkijoiden tulisi tietaa tasta hGH-fragmentista
AOD-9604 (hGH-fragmentti 176-191) tutkimukseen: vaikutusmekanismi, kliiniset tiedot, turvallisuusprofiili ja erot taydelliseen kasvuhormoniin.
AOD-9604 on synteettinen peptidi, joka on johdettu ihmisen kasvuhormonin (hGH) aminohapoista 176-191. Nimi tulee sanoista "Anti-Obesity Drug 9604". Se kehitettiin 1990-luvulla Monash-yliopistossa Melbournessa tavoitteena eristaa hGH:n lipolyyttiset vaikutukset ilman tayden hormonin kasvuun liittyvia ja diabetogeenisia sivuvaikutuksia.
Muunneltu hGH-fragmentti (176-191), jota tutkitaan rasva-aineenvaihdunnan ja lipolyysin tutkimuksessa. Vuorovaikuttaa beeta-3 adrenergisten reseptorien kanssa ilman kasvua edistäviä vaikutuksia.
Rakenne ja alkupera
AOD-9604:n aminohapposekvenssi on:
Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe
AOD-9604 koostuu 16 aminohaposta: hGH:n C-terminaalialueen tahteista 177-191 seka stabiloivasta tyrosiinirahteesta N-terminaalissa. Disulfidisidos kahden kysteiinirahteen (paikat 7 ja 14) valilla on valttamaton biologiselle aktiivisuudelle.
Ratkaisevaa on, mita fragmentista puuttuu: hGH-reseptorin sitoutumiskohta 2 puuttuu AOD-9604:sta. Tama tarkoittaa, etta peptidi ei voi dimerisoida ja aktivoida reseptoria kuten taysipitkainan hGH. Tama rakenteellinen ominaisuus selittaa, miksi AOD-9604 ei nosta IGF-1-tasoja, ei aiheuta insuliiniresistenssia eika edista kudoskasvua.
Vaikutusmekanismi
AOD-9604:n lipolyyttinen vaikutus valittyy adiposyyttien beeta-3-adrenergisten reseptorien kautta. Signaalikaskadi johtaa kohonneisiin solunsisaisiin cAMP-tasoihin, mika puolestaan stimuloi rasvan hajotusta (lipolyysi) ja estaa uuden rasvan muodostumista (lipogeneesi).
Riippuvuus beeta-3-reseptoreista osoitettiin knockout-hiirilla: elaimet, joilta puuttuivat toimivat beeta-3-reseptorit, eivat osoittaneet lipolyyttista vastetta AOD-9604:lle (Ng et al., 2001, Endocrinology). Tama vahvistaa, etta mekanismi valittyy nimenomaan taman reseptorityypin kautta.
Valikoiva vaikutus
AOD-9604 suunniteltiin nimenomaan eristamaan hGH:n rasva-aineenvaihduntaa edistavia ominaisuuksia. Toisin kuin taysi hormoni, se ei vaikuta verensokeriin, insuliiniherkkyyteen eika IGF-1-tasoihin.
Kliiniset tutkimukset
AOD-9604:n kliinista kehitysta johti Metabolic Pharmaceuticals (Australia). Yhteensa tehtiin kuusi satunnaistettua, kontrolloitua tutkimusta.
Vaiheen II tutkimus (12 viikkoa)
Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 12 viikon tutkimuksessa koehenkilot, jotka saivat 1 mg/paiva AOD-9604:a, menettivat keskimaarin 2,6 kg painoa verrattuna 0,8 kg:aan lumeryhmassa. Myos kolesteroliprofiilin paranemista havaittiin. Turvallisuusprofiili oli huomaamaton.
Vaiheen IIb tutkimus (24 viikkoa, OPTIONS-tutkimus)
Laajempi OPTIONS-tutkimus sisalsi 536 liikalihavaa koehenkiloa ja testasi pienempia annoksia kuin vaiheen II tutkimus. Tulos: valituilla annoksilla ei voitu osoittaa tilastollisesti merkitsevaa painonpudotusta lumeeseen verrattuna. Metabolic Pharmaceuticals lopetti kehityksen lihavuuden hoitona vuonna 2007.
Tutkimustulosten tulkinta
Kliiniset tiedot osoittavat selkean kaavan: AOD-9604 on hyvin siedetty ja turvallinen (yli 900 koehenkiloa kuudessa kontrolloidussa tutkimuksessa), mutta teho suun kautta otettavana lihavuuslaakkeena testatuilla annoksilla ei ollut vakuuttava. Tama ei tarkoita, etta peptidi olisi biologisesti inaktiivinen - pikemminkin valittu annostelutapa ja annos eivat riittaneet kliiniseen hyvaksyntaan.
Turvallisuusprofiili
AOD-9604:n turvallisuustiedot ovat tutkimuspeptidille epatavallisen laajat. Kaikissa kuudessa kliinisessa tutkimuksessa (vaiheet I, IIa ja IIb) yli 900 koehenkilolla todettiin seuraavaa:
- Ei muutoksia paastoglukoosissa tai glukoositoleranssissa
- Ei vaikutusta insuliiniherkkyyteen
- Ei IGF-1:n nousua
- Ei hypotalamus-aivolisake-akselin suppressiota
- Ei vaikutuksia kilpirauhasen toimintaan tai lisaantymishormoneihin
- Haittavaikutusprofiili erottamaton lumeesta (Stier et al., Journal of Endocrinology and Metabolism)
GRAS-status
Vuonna 2021 AOD-9604 sai GRAS-statuksen (Generally Recognized As Safe) Yhdysvaltain FDA:lta elintarvikeainesosana kaytettavaksi. Tama status perustuu kliinisten tutkimusten turvallisuustietojen kokonaisuuteen. Tarkeaa: GRAS ei tarkoita terapeuttista hyvaksyntaa - se on yksinomaan turvallisuusluokitus.
TGA-hyvaksynta Australiassa
Australian TGA (Therapeutic Goods Administration) hyvaksyi AOD-9604:n kayttoon rustoreparaatioformuloinneissa. Hyvaksynta perustuu prekliinisiin rustorigeneraatiotietoihin yhdistettyna kliinisten tutkimusten suotuisaan turvallisuusprofiiliin.
WADA-status
AOD-9604 on Maailman antidopingtoimiston (WADA) kieltolistalla kategoriassa "Peptidihormonit, kasvutekijat, naiihin liittyvat aineet ja mimeetit" (luokka S2). Tama on relevanttia tutkijoille, jotka tyoskentelevat urheilulaaketieteen tai liikuntafysiologian parissa.
AOD-9604 vs. taysipitkainan hGH
| Ominaisuus | AOD-9604 | hGH (taysipitkainan) |
|---|---|---|
| Rakenne | 16 aminohappoa (C-terminaalifragmentti) | 191 aminohappoa |
| Lipolyysi | Kylla (beeta-3-reseptorien kautta) | Kylla |
| IGF-1:n nousu | Ei | Kylla |
| Insuliiniresistenssi | Ei | Kylla (diabetogeeninen vaikutus) |
| Kudoskasvu | Ei | Kylla |
| Reseptoridimerisaatio | Ei (sitoutumiskohta 2 puuttuu) | Kylla |
Keskeinen ero: AOD-9604 erottaa lipolyyttisen vaikutuksen muista hGH:n vaikutuksista. Tutkimukselle tama on merkityksellista, koska se mahdollistaa rasva-aineenvaihdunnan signaalireittien tutkimisen ilman kasvun ja glukoosiaineenvaihdunnan sekoittavia vaikutuksia.
Rustotutkimus
Vahemman tunnettu tutkimusalue AOD-9604:lle on rustorigeneraatio. Kanin nivelrikkomallissa (kollagenaasi-indusoitu) AOD-9604:n nivelensisainen injektio osoitti parantuneesta rustorigeneraatiosta verrattuna hoitamattomiin kontrolleihin (Annu Clin Lab Sci, 2015).
AOD-9604:n yhdistelma hyaluronihapon (HA) kanssa tuotti tassa mallissa parempia tuloksia kuin kumpikaan aine yksinaan. Tutkijat esittavat synergistista vaikutusta: HA suojaa kondrosyytteja, kun taas AOD-9604 stimuloi proteoglykaanien ja kollageenin tuotantoa rustosoluissa.
Mekanistisesti tiedot viittaavat siihen, etta AOD-9604 jaljittelee kehityskaskadeja, jotka johtavat nivelrustorakenteiden uudelleenmuodostumiseen. Se, siirtyvatko nama vaikutukset ihmisen niveliin, on kaynnissa olevan tutkimuksen kohteena.
Rustotutkimuksen tila
Rustotutkimus AOD-9604:lla on prekliinisessa vaiheessa. Tulokset ovat lupaavia, mutta kontrolloidut ihmistutkimukset puuttuvat. TGA-hyvaksynta Australiassa perustuu naihin prekliinisiin tietoihin yhdistettyna tunnettuun turvallisuusprofiiliin.
Laatu ja hankinta
Puhtaustestaus
Tutkimuslaatuisen AOD-9604:n puhtauden tulisi olla vahintaan 98 %. PeptidesDirect-palvelussa jokainen era testataan riippumattomasti Janoshik Analytical -laboratoriossa.
Taysimuotoinen analyysitodistus (COA) AOD-9604:lle sisaltaa: HPLC-puhtausanalyysi, massaspektrometria identiteetin vahvistamiseksi, peptidipitoisuus, jaannoskosteuspitoisuus ja vastaionimaaritys.
Sailytys
Sailyta AOD-9604 kylmakuivattuna jauheena -20 °C:ssa. Liuottamisen jalkeen sailyta jaakaapissa 2-8 °C:ssa ja kayta 2-4 viikon kuluessa.
EU-toimitus: PeptidesDirect toimittaa EU:n sisalta. Ei tullia, ei tuontimaksuja, toimitus 2-3 arkipaivassa seurannalla.
Usein kysytyt kysymykset
Tilaa AOD-9604
Tutkijoiden, jotka hankkivat AOD-9604:a, tulisi etsia riippumatonta puhtaustestausta, EU-toimitusta ja lapinakyvia analyyttisia tietoja.
Muunneltu hGH-fragmentti (176-191), jota tutkitaan rasva-aineenvaihdunnan ja lipolyysin tutkimuksessa. Vuorovaikuttaa beeta-3 adrenergisten reseptorien kanssa ilman kasvua edistäviä vaikutuksia.