Bakteriostaattinen vesi: Miksi 0,9 % bentsyylialkoholi on USP-standardi peptidien rekonstituutioon
USP-laatuinen bakteriostaattinen vesi 0,9 % bentsyylialkoholilla: pH, 28 päivän moniannoskäyttö, gasping-varoitus (CDC 1982) ja peptidin stabiilius.
Bakteriostaattinen vesi on peptiditutkimuksen hiljainen työjuhta. Se ei ole glamouröösi, ja useimmat tutkijat tilaavat sitä lähes automaattisesti peptidivialeidensa ohella. Kuitenkin kysymys siitä, minkä laimennusaineen valitsee, ratkaisee, kuinka kauan rekonstituoitu peptidi pysyy käyttökelpoisena, pysyykö mikrobikontaminaatio hallinnassa useiden pistojen yli ja noudattaako koostumus ylipäätään farmakopeastandardeja.
USP-laatuinen steriili vesi, jossa on 0,9 % bentsyylialkoholia - vakioliuotin kylmäkuivattujen peptidien liuottamiseen. Välttämätön lisätarvike. Jokainen pullo on sinetöity ja käyttövalmis.
Mitä on bakteriostaattinen vesi?
Bakteriostaattinen vesi injektiota varten (BWFI) on steriiliä vettä, johon on lisätty antimikrobinen aine, lähes aina bentsyylialkoholia 0,9 % (9 mg/mL) tai joissakin valmisteissa 1,1 % (11 mg/mL). United States Pharmacopeian (USP) monografian ja Pfizerin viite-etiketin mukaan liuoksen pH on noin 5,7 (hyväksyttävä alue 4,5-7,0), ja se on tarkoitettu käytettäväksi laimennusaineena parenteraalisesti rekonstituution jälkeen annosteltaville lääkkeille.
Ratkaiseva sana on bakteriostaattinen, ei bakterisidinen. Bentsyylialkoholi ei tapa olemassa olevia bakteereja kosketuksessa. Se estää niiden kasvua, ja juuri tämä ominaisuus tekee vialen turvalliseksi läpäistä uudella neulalla tyypillisen 28 päivän käyttöikkunan aikana.
Miksi 0,9 % bentsyylialkoholi?
0,9 prosentin pitoisuus ei ole mielivaltainen. Se on taso, joka luotettavasti estää neulan tulon aikana syntyvien tavallisten kontaminanttien kasvua mutta pysyy samalla niiden pitoisuuksien alapuolella, jotka aiheuttavat merkittävää paikallista ärsytystä tyypillisissä pienivolyymisissä rekonstituutioissa. USP sallii 28 päivän moniannosikkunan, kun viali on avattu, ja bentsyylialkoholi kantaa säilyvyyskuorman tämän ikkunan läpi.
Tutkijat, jotka korvaavat sen säilöntäaineettomalla steriilillä vedellä, menettävät tämän suojan. Avattu pullo pelkkää steriiliä vettä on kertakäyttötuote. Toistuvat pistot kutsuvat kontaminaatiota, jota bakteriostaattinen aine muutoin estäisi.
USP-standardi lyhyesti
Pfizer/USP bakteriostaattinen vesi injektiota varten: 0,9 % (9 mg/mL) bentsyylialkoholia, pH-tavoite 5,7 (alue 4,5-7,0), steriili, ei-pyrogeeninen, moniannosviali, enintään 28 päivän käyttöjakso ensimmäisen puhkaisun jälkeen. Lähde: Pfizer-etiketti LAB-0446, USP-monografia Bacteriostatic Water for Injection.
Bentsyylialkoholin turvallisuus ja vastasyntyneen varoitus
Tärkein turvallisuushuomio jokaisessa bakteriostaattisen veden etiketissä on vastasyntyneiden vasta-aihe. Vuonna 1982 CDC julkaisi MMWR-raportin, joka kuvasi vastasyntyneiden kuolemien ryppään liittyvän bentsyylialkoholia sisältäviin huuhteluliuoksiin. Kliininen kuva (metabolinen asidoosi, hengitysvajaus, hypotensio ja tunnusomainen agoninen hengityskaava) nimettiin Gasping Syndromeksi.
Mekanismi liitettiin myöhemmin bentsyylialkoholin metaboliaan bentsoehappoon, jota keskoset eivät pysty tehokkaasti konjugoimaan ja erittämään. Rinnakkainen NEJM-julkaisu Gershanikilta ja kollegoilta (NEJM 1982; 307:1384-8) dokumentoi kymmenen lasta ja siitä tuli jokaisen myöhemmän bentsyylialkoholi-etikettivaroituksen farmakovigilanssin peruspilari.
Euroopan lääkevirasto ilmaisee rajan kvantitatiivisesti. Bentsyylialkoholialtistukset yli noin 100-200 mg/kg/24 h alle kolmivuotiailla lapsilla on yhdistetty toksisuuteen. Bakteriostaattinen vesi on siksi nimenomaisesti suljettu pois vastasyntyneiden ja pienipainoisten lasten käytöstä sekä FDA:n että EMA:n merkinnöissä.
Kriittinen vasta-aihe
Bentsyylialkoholipitoinen bakteriostaattinen vesi ei sovi vastasyntyneille, keskosille eikä pienipainoisille lapsikoehenkilöille missään tutkimus- tai kliinisessä ympäristössä. Vuoden 1982 Gasping Syndrome -tapaukset ovat yhä määrittävä turvallisuusviite. Tämän populaation parissa tehtävään tutkimustyöhön säilöntäaineeton steriili vesi injektiota varten on ainoa hyväksyttävä laimennusaine.
BAC-vesi vs. steriili vesi vs. bakterisidinen vesi
Kolme nimitystä näyttävät samankaltaisilta ja niitä sekoitetaan säännöllisesti. Ne eivät ole vaihdettavissa.
| Ominaisuus | Bakteriostaattinen vesi | Steriili vesi injektiota varten | Bakterisidinen vesi |
|---|---|---|---|
| Säilöntäaine | 0,9 % bentsyylialkoholi | Ei mitään | Vaihtelee (esim. fenoli) |
| Moniannoskäyttö | Kyllä, 28 päivää | Ei, vain kertakäyttöön | Tuotekohtainen |
| pH | 4,5-7,0 | 5,0-7,0 | Vaihtelee |
| Vastasyntyneen käyttö | Vasta-aiheinen | Suositeltu | Yleensä vasta-aiheinen |
| Tyypillinen rooli | Peptidin rekonstituutio, moniannosvialit | Kertalaimennokset, vastasyntynyttyö | Kapeat antimikrobiset roolit |
Lyofilisoiduille peptideille, jotka rekonstituoidaan usean vedon yli viikkojen ajan, bakteriostaattinen vesi on oletuslaimennusaine. Kertavalmisteisiin tai vastasyntyneitä koskeviin tutkimusyhteyksiin valitaan sen sijaan steriili vesi injektiota varten.
Peptidin stabiilius rekonstituution jälkeen
Laimennusaine on vain puolet stabiiliusyhtälöstä. Kun peptidiliuokset on rekonstituoitu, ne ovat herkkiä lämpötilalle, valolle ja toistuville lämpötilajaksoille. Sekä GenScript että Bachem julkaisevat käsittelyohjeet, jotka yhtyvät samoihin käytännön sääntöihin.
Useimpia rekonstituoituja tutkimuspeptidejä säilytetään jääkaapissa 2-8 °C ja käytetään kahden-neljän viikon kuluessa, ulkorajan seuratessa itse bakteriostaattisen veden 28 päivän moniannosikkunaa. Valoherkät peptidit (BPC-157, GHK-Cu, useat katelisidiinifragmentit) tulee säilyttää ruskeissa lasipulloissa tai kääriä folioon. Pakastus-sulatus-syklit hajottavat useimpia peptidejä mitattavasti, joten pienet työalikvootit ovat parempia kuin täyden vialin toistuva pakastaminen.
Säilytys rekonstituution jälkeen
Rekonstituoinnin jälkeen bakteriostaattisessa vedessä: säilytä 2-8 °C, suojaa valolta, vältä pakastus-sulatus-syklejä ja noudata 28 päivän käyttöikkunaa. Älä ylitä neljää viikkoa, vaikka liuos näyttäisi vielä kirkkaalta. Bentsyylialkoholin säilyvyys on määritelty tälle ikkunalle, ei sen yli.
Laatukriteerit
Kaikki pullot, joissa lukee "bakteriostaattinen vesi", eivät täytä farmakopean standardeja. Kolme merkkiä erottaa tutkimuslaatuisen tuotteen epäilyttävästä.
Ensinnäkin etiketin on ilmoitettava bentsyylialkoholin pitoisuus (0,9 % tai 1,1 %) ja viitattava USP- tai vastaavaan EP/BP-monografiaan. Etiketti, jossa lukee vain "bakteriostaattinen vesi" ilman vaikuttavan aineen pitoisuutta, on puutteellinen.
Toiseksi vialen on oltava aito steriili sulkeminen, tyypillisesti 10, 20 tai 30 mL:n lasipullo kumitulpalla ja alumiinikorkilla. Ampullimuotoiset tuotteet ilman säilöntäaineilmoitusta ovat yleensä steriiliä vettä, eivät bakteriostaattista vettä.
Kolmanneksi tuotantoerällä tulee olla eränumero, vanhenemispäivä ja mieluiten valmistajan antama steriilisyystodistus. Ilman näitä 28 päivän käyttöoletusta ei voi puolustaa.
Käytännön käyttö: rekonstituution perusteet
Bakteriostaattista vettä käytetään lähes aina lyofilisoidun peptidin liuottamiseen. Menettelyllä on enemmän merkitystä kuin useimmat tutkijat olettavat. Karkea käsittely denaturoi peptidin jo ennen kuin se on päässyt liuokseen.
EU-toimitus
Euroopan unionin tutkijoille USP-laatuisen bakteriostaattisen veden hankinta EU:n sisältä välttää tullisuisviivästykset ja pitkänmatkan lähetyksille tyypilliset lämpötilapoikkeamat. PeptidesDirect toimittaa EU:n sisältä seurattavalla toimituksella 2-3 arkipäivässä, ja jokainen erä vapautetaan dokumentoituja steriilisyys- ja bentsyylialkoholipitoisuuden eritelmiä vastaan.
Yhteenveto
Bakteriostaattinen vesi ei ole yleinen tarvike. Se on farmakopeavalmiste, jolla on määritelty pitoisuus (0,9 % bentsyylialkoholia), määritelty pH (noin 5,7), määritelty käyttöikkuna (28 päivää) ja määritelty vasta-aihe (vastasyntyneet, Gasping Syndromen jälkeen). Tutkijat, jotka käsittelevät sitä vaihdettavissa olevana pelkän steriilin veden kanssa, menettävät sekä moniannosstabiliteetin että laadunhallintaketjun, joka tekee peptidin rekonstituutiosta toistettavaa.
USP-laatuinen steriili vesi, jossa on 0,9 % bentsyylialkoholia - vakioliuotin kylmäkuivattujen peptidien liuottamiseen. Välttämätön lisätarvike. Jokainen pullo on sinetöity ja käyttövalmis.