AOD-9604 on synteettinen peptidi, joka perustuu ihmisen kasvuhormonin C-terminaaliseen alueeseen (tähteet 177-191) ja johon on lisätty N-terminaalinen tyrosiini, yhteensä 16 aminohappoa. Se kehitettiin 1990-luvulla Monash Universityssä hGH:n lipolyyttisten ominaisuuksien eristämiseksi ilman koko hormonin kasvuun liittyviä ja diabetogeenisia vaikutuksia.

Mikä on AOD-9604:n aminohapposekvenssi?

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe, jossa on molekyylinsisäinen disulfidisidos kahden kysteiinitähteen välillä.

Miksi AOD-9604 ei nosta IGF-1:tä kuten hGH?

Raportoiduissa in vitro- ja eläinmalleissa AOD-9604 ei osoittanut sitoutumista kasvuhormonireseptoriin eikä reseptoririippuvaista proliferaatiota, ja kliinisissä tutkimuksissa ei raportoitu merkittävää IGF-1-eroa. FDA huomauttaa, että molekyylitason kohde ja mekanismi ovat edelleen tuntemattomia, joten insuliiniresistenssi- tai kudoskasvuvaikutusten puuttuminen tulisi tulkita mallikohtaisina havaintoina eikä todistettuna yleisenä ominaisuutena.

Mitä kliiniset tutkimukset osoittivat?

Metabolic Pharmaceuticalsin kehitystyöhön sisältyi satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia. 12 viikon vaiheen 2 tutkimuksessa raportoitiin suurempi keskimääräinen painonpudotus kuin lumelääkkeellä, mutta laajempi 24 viikon OPTIONS-tutkimus (536 osallistujaa) ei osoittanut tilastollisesti merkitsevää painonpudotusta lumelääkkeeseen verrattuna testatuilla annoksilla, ja kehitys lihavuuden hoitovalmisteena lopetettiin noin vuonna 2007. Nämä ovat aiempia kliinisiä löydöksiä, eivät annostussuositus.

Kuinka turvallinen AOD-9604 oli tutkimuksissa?

Sponsorin rahoittamissa kontrolloiduissa tutkimuksissa (noin 893 koehenkilöä, suun kautta tai laskimonsisäisesti) raportoitu haittatapahtumaprofiili oli lumelääkkeen kaltainen, eikä oraalisessa glukoosinsietokokeessa tai IGF-1:ssä raportoitu tilastollisesti merkitseviä eroja; insuliiniresistenssiä ei suoraan suljettu pois. FDA pitää tietoja rajallisina, huomauttaa epäselvästä syy-yhteydestä joidenkin vakavien tapahtumien osalta ja mahdollisesta immunogeenisuudesta sekä toteaa, ettei ihmistä koskevia ihonalaisia tai transdermaalisia altistustietoja ole. Turvallisuus tutkimusympäristössä ei ole hyväksyntä ihmiskäyttöön.

Miten AOD-9604 eroaa täyspitkästä hGH:sta?

AOD-9604 on 16 aminohapon C-terminaalinen fragmentti, kun taas hGH on 191 aminohapon hormoni. Raportoiduissa malleissa AOD-9604 ei sitoutunut kasvuhormonireseptoriin eikä aktivoinut sitä, ja se liittyi lipolyysiin mutta ei IGF-1:n nousuun. Nämä löydökset motivoivat sen tutkimista rasva-aineenvaihdunnan koettimena, vaikka FDA huomauttaa, että sen molekyylitason kohde on tuntematon, joten reitin eristymistä ei voida olettaa.

Mitä AOD-9604:stä tiedetään rustotutkimuksessa?

Prekliinisessä kollagenaasin indusoimassa kaniinin nivelrikkomallissa nivelensisäinen AOD-9604 liittyi parantuneeseen rustonregeneraatioon keittosuolaliuoksella hoidettuihin kontrolleihin verrattuna, ja yhdistelmä hyaluronihapon kanssa toimi paremmin kuin kumpikaan yksinään (Kwon ja Park, Annals of Clinical and Laboratory Science, 2015). Tämä on prekliinistä; kontrolloituja ihmisen rustotutkimuksia ei ole.

Mitä tutkimusannoksia kirjallisuudessa esiintyy?

12 viikon vaiheen 2 lihavuustutkimuksessa testattiin suun kautta otettavia annoksia 1, 5, 10, 20 ja 30 mg vuorokaudessa, ja laajemmassa OPTIONS-tutkimuksessa testattiin 0,25, 0,5 ja 1 mg vuorokaudessa; kumpikaan ei osoittanut vakuuttavaa tehoa testatuilla annoksilla. Hyväksyttyä kliinisen käytön protokollaa ei ole olemassa, ja yhteisön itse raportoimat injektioluvut ovat validoimattomia eivätkä ole suositus.

Miten minun tulisi tarkistaa AOD-9604:n puhtaus ja identiteetti?

Yhtä ainoaa takuulukua ei ole. Pyydä eräkohtainen analyysitodistus ja tarkista HPLC-puhtaustulos, MS-identiteettitulos ja kyseiselle erälle ilmoitettu testauslaajuus /coa-sivultamme. Pelkkä HPLC-piikkipinta-alapuhtaus ei osoita identiteettiä, pitoisuutta tai epäpuhtaustilaa.

Miten AOD-9604 säilytetään?

Säilytysolosuhteiden tulisi noudattaa eräkohtaista validoitua stabiiliusdokumentaatiota kiinteän säännön sijaan.

Onko olemassa ihmistä koskevaa näyttöä siitä, että AOD-9604 aiheuttaa painonpudotusta?

Ei vakuuttavasti. 12 viikon tutkimus viittasi eroon lumelääkkeeseen verrattuna, mutta laajempi OPTIONS-tutkimus ei havainnut tilastollisesti merkitsevää painonpudotusta testatuilla annoksilla, ja lihavuusohjelma lopetettiin. Tutkimukset kuvasivat turvallisuussignaaleja pikemminkin kuin osoittivat kliinistä tehoa.

Miten voin varmistaa AOD-9604:n laadun ennen ostamista?

Pyydä eräkohtainen analyysitodistus ja vahvista, että HPLC-puhtaus, MS-identiteetti ja eränumero vastaavat vastaanotettua injektiopulloa. Riippumaton kolmannen osapuolen testaus (meidän eriemme osalta Janoshik) on informatiivisempi kuin yleinen väite.

Onko AOD-9604 laillista ostaa?

AOD-9604:llä ei ole EU-myyntilupaa lääkevalmisteena, ja sen WADA S2 -luokituksella on merkitystä urheilun yhteyksissä. Tutkimuskäyttöön tarkoitettu merkintä ei sinänsä osoita laillista myyntiä: luokitus ja laillisuus riippuvat esitystavasta, käyttötarkoituksesta ja kansallisesta lainsäädännöstä ja vaihtelevat lainkäyttöalueittain, eikä se ole tarkoitettu ihmiskäyttöön. Vahvista tilanne asianomaiselta kansalliselta viranomaiselta ja hae pätevää neuvontaa.

AOD-9604: Mitä tutkijoiden tulisi tietää tästä hGH-fragmentista

Q: Mikä mekanismi on kuvattu sen lipolyyttiselle vaikutukselle?

Varhainen hiirimallihypoteesi yhdisti sen krooniset vaikutukset beta-3-adrenergiseen signalointiin. Heffernan et al. (2001, Endocrinology, PMID 11713213) raportoivat, että beta-3-knockout-hiirillä krooninen lipolyyttinen vaikutus puuttui, kun taas akuutti energiankulutus ja rasvan hapetus säilyivät, ja päättelivät, ettei vaikutus välittynyt suoraan beta-3-reseptorien kautta. FDA toteaa, että molekyylitason kohde ja mekanismi ovat edelleen tuntemattomia, joten nämä ovat eläinmallilöydöksiä, eivät ihmistä koskevia faktoja.

Q: Mikä on AOD-9604:n sääntelystatus?

AOD-9604:llä ei ole EU-myyntilupaa lääkevalmisteena. Eräs yritys hankki sille itse vahvistetun GRAS (Generally Recognized As Safe) -lausunnon elintarvikkeiden ainesosana; FDA ei ole tehnyt GRAS-määritystä, eikä sitä ole FDA:n GRAS-ilmoitusrekisterissä. GRAS on joka tapauksessa elintarviketurvallisuuden luokitus, ei terapeuttinen hyväksyntä. Se on tarkoitettu vain tutkimuskäyttöön, ei ihmiskäyttöön.

Q: Mikä on AOD-9604:n WADA-status?

AOD-9604 on Maailman antidopingtoimiston kiellettyjen aineiden luettelossa kohdassa peptidihormonit, kasvutekijät, niihin liittyvät aineet ja mimeetit (luokka S2). Tämä on olennaista tutkijoille urheilulääketieteen tai liikuntafysiologian yhteyksissä.

AOD-9604 on synteettinen peptidi, joka on johdettu ihmisen kasvuhormonin (hGH) aminohapoista 177-191. Nimi tulee sanoista "Anti-Obesity Drug 9604". Se kehitettiin 1990-luvulla Monash Universityssä Melbournessa tavoitteena eristää hGH:n lipolyyttiset vaikutukset ilman koko hormonin kasvuun liittyviä ja diabetogeenisia sivuvaikutuksia.

AOD-9604metabolic

Muunneltu hGH-fragmentti (177-191), jota tutkitaan rasva-aineenvaihdunnan ja lipolyysin tutkimuksessa. Vuorovaikuttaa beeta-3 adrenergisten reseptorien kanssa ilman kasvua edistäviä vaikutuksia.

Rakenne ja alkuperä

AOD-9604:n aminohapposekvenssi on:

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe

AOD-9604 koostuu 16 aminohaposta: tähteet 177-191 hGH:n C-terminaalisesta alueesta sekä tyrosiinitähde N-terminaalissa stabiloimista varten. Kahden kysteiinitähteen (asemat 7 ja 14) välinen disulfidisidos on välttämätön biologiselle aktiivisuudelle.

Ratkaisevaa on se, mitä fragmentista puuttuu: hGH-reseptorin sitoutumiskohta 2 puuttuu AOD-9604:stä. Tämä tarkoittaa, ettei peptidi voi dimeroitua ja aktivoida reseptoria samalla tavalla kuin täyspitkä hGH. Tämä rakenteellinen ominaisuus selittää, miksi AOD-9604 ei nosta IGF-1:tä, ei aiheuta insuliiniresistenssiä eikä edistä kudoksen kasvua.

Vaikutusmekanismi

AOD-9604:n lipolyyttinen vaikutus toimii adiposyyttien beta-3-adrenergisten reseptorien kautta. Signalointikaskadi johtaa kohonneisiin solunsisäisiin cAMP-tasoihin, mikä puolestaan stimuloi rasvan hajoamista (lipolyysi) ja estää uuden rasvan muodostumista (lipogeneesi).

Beta-3-reseptorin knockout-hiirillä krooninen lipolyyttinen vaikutus puuttui, kun taas akuutti energiankulutus ja rasvan hapetus säilyivät, ja kirjoittajat päättelivät, ettei vaikutus välittynyt suoraan beta-3-reseptorien kautta (Heffernan et al., 2001, Endocrinology, PMID 11713213). Tarkka molekyylitason mekanismi on edelleen tuntematon.

Selektiivinen vaikutus

AOD-9604 suunniteltiin eristämään hGH:n rasva-aineenvaihduntaa käsittelevät ominaisuudet. Raportoiduissa tutkimuksissa se ei vaikuttanut merkittävästi verensokeriin, insuliiniherkkyyteen tai IGF-1-tasoihin; laajemmat päätelmät näistä vaikutuksista ovat mallikohtaisia.

Kliiniset tutkimukset

AOD-9604:n kliinistä kehitystä johti Metabolic Pharmaceuticals (Australia). Yhteensä kuusi satunnaistettua, kontrolloitua tutkimusta suoritettiin.

Vaiheen II tutkimus (12 viikkoa)

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 12 viikon tutkimuksessa 1 mg/vrk AOD-9604:ää saaneet koehenkilöt menettivät keskimäärin 2,6 kg kehon painoa verrattuna 0,8 kg:aan lumeryhmässä. Myös kolesteroliprofiilin paranemista havaittiin. Turvallisuusprofiili oli huomiota herättämätön.

Vaiheen IIb tutkimus (24 viikkoa, OPTIONS-tutkimus)

Laajempaan OPTIONS-tutkimukseen otettiin mukaan 536 lihavaa koehenkilöä, ja siinä testattiin pienempiä annoksia kuin vaiheen II tutkimuksessa. Tulos: valituilla annoksilla ei voitu osoittaa tilastollisesti merkitsevää painonpudotusta lumelääkkeeseen verrattuna. Metabolic Pharmaceuticals lopetti kehityksen lihavuuden hoitovalmisteena vuonna 2007.

Tutkimustulosten tulkinta

Kliiniset tiedot osoittavat selkeän kaavan: AOD-9604 siedettiin tutkimuksissa hyvin (noin 893 koehenkilöä kuudessa kontrolloidussa tutkimuksessa), mutta sen teho suun kautta otettavana lihavuuslääkkeenä testatuilla annoksilla ei ollut vakuuttava. Tämä ei tarkoita, että peptidi olisi biologisesti inaktiivinen, vaan pikemminkin sitä, että valittu antotapa ja annostus olivat riittämättömiä kliinistä hyväksyntää varten.

Turvallisuusprofiili

AOD-9604:n turvallisuustiedot ovat epätavallisen laajat tutkimuspeptidiksi. Kaikissa kuudessa kliinisessä tutkimuksessa (vaiheet I, IIa ja IIb), joihin osallistui noin 893 koehenkilöä, raportoitiin seuraavaa:

Ei muutoksia paastoglukoosissa tai glukoosinsiedossa
Ei vaikutusta insuliiniherkkyyteen
Ei IGF-1:n nousua
Ei hypotalamus-aivolisäke-akselin suppressiota
Ei vaikutuksia kilpirauhasen toimintaan tai lisääntymishormoneihin
Haittatapahtumaprofiili erottamaton lumelääkkeestä (Stier et al., Journal of Endocrinology and Metabolism)

GRAS-status

Eräs yritys hankki itse vahvistetun GRAS (Generally Recognized As Safe) -lausunnon AOD-9604:lle elintarvikkeiden ainesosana; Yhdysvaltain FDA ei ole tehnyt GRAS-määritystä, eikä sitä ole FDA:n GRAS-ilmoitusrekisterissä. Tärkeää: GRAS ei tarkoita terapeuttista hyväksyntää, vaan se on yksinomaan elintarviketurvallisuuden luokitus.

Kiinnostus rustonkorjaukseen

AOD-9604:ää on käsitelty rustonkorjausvalmisteiden yhteydessä, perustuen prekliinisiin rustonregeneraatiotietoihin yhdessä tutkimusten turvallisuusprofiilin kanssa. Tämä ei ole myyntilupa lääkkeenä.

WADA-status

AOD-9604 on Maailman antidopingtoimiston (WADA) kiellettyjen aineiden luettelossa kategoriassa "Peptidihormonit, kasvutekijät, niihin liittyvät aineet ja mimeetit" (luokka S2). Tämä on olennaista tutkijoille, jotka työskentelevät urheilulääketieteen tai liikuntafysiologian parissa.

AOD-9604 vs. täyspitkä hGH

Ominaisuus	AOD-9604	hGH (täyspitkä)
Rakenne	16 aminohappoa (C-terminaalinen fragmentti)	191 aminohappoa
Lipolyysi	Kyllä (beta-3-reseptorien kautta)	Kyllä
IGF-1:n nousu	Ei	Kyllä
Insuliiniresistenssi	Ei	Kyllä (diabetogeeninen vaikutus)
Kudoksen kasvu	Ei	Kyllä
Reseptorin dimerisaatio	Ei (sitoutumiskohta 2 puuttuu)	Kyllä

Rakenne

AOD-9604: 16 aminohappoa (C-terminaalinen fragmentti)
hGH (täyspitkä): 191 aminohappoa

Lipolyysi

AOD-9604: Kyllä (beta-3-reseptorien kautta)
hGH (täyspitkä): Kyllä

IGF-1:n nousu

AOD-9604: Ei
hGH (täyspitkä): Kyllä

Insuliiniresistenssi

AOD-9604: Ei
hGH (täyspitkä): Kyllä (diabetogeeninen vaikutus)

Kudoksen kasvu

AOD-9604: Ei
hGH (täyspitkä): Kyllä

Reseptorin dimerisaatio

AOD-9604: Ei (sitoutumiskohta 2 puuttuu)
hGH (täyspitkä): Kyllä

Keskeinen ero: AOD-9604 erottaa lipolyyttisen vaikutuksen muusta hGH:n toiminnasta. Tutkimustarkoituksiin tämä on olennaista, koska se mahdollistaa rasva-aineenvaihdunnan reittien tutkimisen ilman kasvun ja glukoosiaineenvaihdunnan sekoittavia vaikutuksia.

Rustotutkimus

Vähemmän tunnettu AOD-9604:n tutkimusalue on rustonregeneraatio. Kaniinin nivelrikkomallissa (kollagenaasin indusoima) nivelensisäinen AOD-9604-injektio osoitti parantunutta rustonregeneraatiota hoitamattomiin kontrolleihin verrattuna (Annu Clin Lab Sci, 2015).

AOD-9604:n yhdistelmä hyaluronihapon (HA) kanssa tuotti tässä mallissa parempia tuloksia kuin kumpikaan aine yksinään. Kirjoittajat ehdottavat synergististä vaikutusta: HA suojaa kondrosyyttejä, kun taas AOD-9604 stimuloi proteoglykaanien ja kollageenin tuotantoa rustosoluissa.

Mekanistisesti tiedot viittaavat siihen, että AOD-9604 jäljittelee kehityskaskadeja, jotka johtavat nivelruston rakenteiden uudelleenmuodostumiseen. Se, siirtyykö tämä vaikutus ihmisen niveliin, on jatkuvan tutkimuksen kohteena.

Rustotutkimuksen tila

AOD-9604:n rustotutkimus on prekliinisessä vaiheessa. Tulokset ovat lupaavia, mutta kontrolloituja ihmistutkimuksia ei ole. AOD-9604:llä ei ole TGA:n myyntilupaa lääkkeenä, eikä se ole Australian Register of Therapeutic Goods -rekisterissä.

Laatu ja hankinta

Puhtaustestaus

Tutkimuslaatuisen AOD-9604:n osalta tarkista eräkohtainen HPLC-puhtaus ja MS-identiteetti nykyisestä analyysitodistuksesta (/coa) sen sijaan, että luottaisit kiinteään lukuun. PeptidesDirectissä jokainen erä testataan riippumattomasti Janoshik Analyticalin toimesta.

Täydellisen AOD-9604:n analyysitodistuksen (COA) tulee sisältää: HPLC-puhtausanalyysi, massaspektrometria identiteetin vahvistamiseksi, peptidipitoisuus, jäännöskosteus ja vastaionin määritys.

Säilytys

Säilytä AOD-9604 lyofilisoituna jauheena -20 °C:ssa. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen säilytä jääkaapissa 2-8 °C:ssa ja käytä 2-4 viikon kuluessa.

EU-toimitus: PeptidesDirect toimittaa EU:n sisältä. EU:n sisäisissä toimituksissa ei ole tulli- tai tuontimaksuja, toimitus 2-3 työpäivässä seurannalla.

Usein kysytyt kysymykset

Tilaa AOD-9604

Tutkijoiden, jotka hankkivat AOD-9604:ää, tulisi etsiä riippumatonta puhtaustestausta, EU-toimitusta ja läpinäkyviä analyyttisiä tietoja.