Tutkimus selkokielellä
AOD-9604
Mikä se on
AOD-9604 on synteettinen, stabiloitu fragmentti ihmisen kasvuhormonin C-terminaalisesta osasta (Tyr-hGH 177-191, jota kutsutaan myos "lipolyyttiseksi domeeniksi"), ja se on suunniteltu jaljittelemaan kasvuhormonin rasvaa polttavaa vaikutusta nostamatta IGF-1-tasoja eika lisaamatta kasvua edistavaa tai diabetekselle altistavaa aktiivisuutta. Sita on tutkittu paaasiassa lihavuuden vastaisena aineena (joka stimuloi rasvan hajoamista eli lipolyysia) ja viime aikoina, paljon pienemmassa mittakaavassa, nivelruston korjaavana pistoksena. Tarkea rehellisyys heti aluksi: suurimmat lihavuutta koskevat ihmistutkimukset, mukaan lukien keskeinen 24 viikon pituinen vaiheen 2b tutkimus, EIVAT osoittaneet kliinisesti merkityksellista painonpudotusta lumelaakkeeseen verrattuna, ja laakkeen kehitysohjelma lopetettiin.
Miten sitä käytettiin tutkimuksissa
- Malli
- Rotta (lihavat Zucker-rotat)
- Tutkimuskohde
- Lihavuus / lipolyysi ja painonnousu
- Annos
- 0.5 mg/kg/day (published as 500 micrograms/kg body weight per day)
- Annostus
- Kerran vuorokaudessa
- Antoreitti
- Suun kautta
- Kesto
- 19 paivaa
Mitatut vaikutukset: Painonnousu vaheni yli 50 prosenttia verrokkiin verrattuna (15.8 +/- 0.6 g nousua vs 35.6 +/- 0.8 g verrokeilla). Rasvakudoksessa havaittiin lisaantynyt lipolyyttinen aktiivisuus. Euglykeeminen clamp-testi ei osoittanut haitallista vaikutusta insuliiniherkkyyteen.
Haittavaikutukset: Tassa tutkimuksessa ei raportoitu haittavaikutuksia; erityisesti ei insuliiniherkkyyden heikkenemista
- Malli
- Hiiri (geneettisesti lihavat ob/ob ja laihat C57BL/6J)
- Tutkimuskohde
- Lihavuus: paino, rasvan hapettuminen ja lipolyysi
- Annos
- Per-kg dose not stated in the abstract; delivered continuously by implanted mini-osmotic pump over the treatment period. Population: obese ob/ob mice and lean controls.
- Annostus
- Jatkuva infuusio mini-osmoottisen pumpun kautta
- Antoreitti
- Ihonalainen (asennettu osmoottinen pumppu)
- Kesto
- 14 paivaa
Mitatut vaikutukset: AOD9604 vahensi merkittavasti painonnousua lihavilla hiirilla. Tahan liittyi lisaantynyt in vivo rasvan hapettuminen ja kohonneet plasman glyserolitasot (lipolyysin merkkiaine). Toisin kuin taysipituinen hGH, AOD9604 ei aiheuttanut hyperglykemiaa eika vahentanyt insuliinineritysta. Abstrakti raportoi suuntaa-antavia loydoksia ilman ryhmakohtaisia numeerisia arvoja.
Haittavaikutukset: Tassa tutkimuksessa ei raportoitu haittatapahtumia; erityisesti ei hyperglykemiaa eika insuliinierityksen laskua (toisin kuin hGH)
- Malli
- Hiiri (lihavat hiiret ja beeta-3-adrenergisen reseptorin poistogeeniset hiiret)
- Tutkimuskohde
- Rasva-aineenvaihdunnan mekanismi: beeta-3-adrenergisen reseptorin rooli
- Annos
- Per-kg dose not stated in the abstract. Population: obese mice plus beta(3)-adrenergic receptor knockout mice used to probe the mechanism.
- Annostus
- Paivittainen pistos (krooninen annostelu)
- Antoreitti
- Vatsaontelon sisainen
- Kesto
- 14 paivaa
Mitatut vaikutukset: AOD9604 vahensi painoa ja kehon rasvaa lihavilla hiirilla ja lisasi beeta(3)-adrenergisen reseptorin (beeta3-AR) RNA-ilmentymista. Beeta3-AR-poistogeenisilla hiirilla krooniset painonpudotus- ja lisaantyneen lipolyysin vaikutukset katosivat, mika osoittaa, etta krooninen vaikutus toimii beeta3-AR-reitin kautta. Akuutti energiankulutus ja rasvan hapettuminen pystyivat yha nousemaan poistogeenisilla hiirilla. Abstrakti antaa laadullisia suuntia, ei ryhmakohtaisia lukuja.
Haittavaikutukset: Tassa tutkimuksessa ei raportoitu haittatapahtumia
- Malli
- Kaniini (New Zealand white, n=32; kollagenaasilla aiheutettu polven nivelrikko)
- Tutkimuskohde
- Polven nivelrikko / ruston korjaus
- Annos
- 0.25 mg per knee per injection (absolute per-joint dose; body-weight-normalized dose not reported)
- Annostus
- Viikoittainen nivelensisainen pistos, hyaluronihapon kanssa tai ilman, useiden viikkojen ajan
- Antoreitti
- Nivelensisainen pistos (ultraaaniohjattu)
- Kesto
- Hoito noin 4-7 viikon aikana; arviointi 8 viikkoa nivelrikon aiheuttamisen jalkeen
Mitatut vaikutukset: Karkeat morfologiset ja histopatologiset ruston vaurioiden pisteet olivat merkittavasti huonompia keittosuolaryhmassa kuin AOD9604-, hyaluronihappo- ja AOD9604+hyaluronihappo-ryhmissa. AOD9604:n ja hyaluronihapon yhdistelma antoi parhaat (matalimmat) vauriopisteet ja lyhimman ontumisjakson, mika osoittaa parantunutta ruston uusiutumista keittosuolaan verrattuna.
Haittavaikutukset: Tassa tutkimuksessa ei raportoitu haittatapahtumia
- Malli
- In vitro (ihmisen seerumi- ja virtsainkubaatiot; massaspektrometria)
- Tutkimuskohde
- Dopingin vastainen havaitseminen ja metabolinen stabiilisuus (AOD9604 on WADA:n kieltama)
- Annos
- In vitro analytical study; AOD9604 spiked into serum/urine. Reported assay limit of detection 50 pg/mL in urine (not a per-kg therapeutic dose).
- Annostus
- Yksittainen in vitro -inkubaatio, ei annosteluohjelma
- Antoreitti
- In vitro
- Kesto
- Laboratorioinkubaatio (ei in vivo -kesto)
Mitatut vaikutukset: Kuusi ehdokasmetaboliittia tunnistettiin. Yksi metaboliitti (peptidisekvenssi CRSVEGSCG) oli merkittavasti stabiilimpi kuin emopeptidi tai muut metaboliitit, mika tekee siita hyodyllisen merkkiaineen pidentamaan dopingvalvonnan havaitsemisikkunaa. Kehitettiin kiintofaasiuuttomenetelma, jonka virtsan havaitsemisraja oli 50 pg/mL.
Haittavaikutukset: Ei sovellettavissa (in vitro -analyyttinen tutkimus; ei elavia koehenkiloita)
Kuinka vankkaa tieto on
Naytton laatu on vaihtelevaa ja ihmisilla saadut tehotiedot ovat negatiivisia. Vahvin PAINONPUDOTUSta koskeva nautto on vain jyrsijoilla (Ng 2000 lihavat Zucker-rotat; Heffernan 2001 x2 lihavat/poistogeeniset hiiret) ja se on noin 25 vuotta vanhaa, ja hiiriabstraktit antavat vain suuntaa-antavia tuloksia, eivat ryhmakohtaisia lukuja, eivatka ilmoita per-kg annosta (vain Zucker-rotalla tehdyssa suun kautta annetussa tutkimuksessa on selkeasti julkaistu annos 0.5 mg/kg/vrk). Kaikilla kolmella jyrsijatutkimuksella on osittain sama australialainen kirjoittajaryhma (Ng ja kollegat, kaupallisen ohjelman takana oleva tiimi), joten ne eivat ole toisistaan riippumattomia toistoja. Ihmisilla saatu nautto on keskeinen rehellisyyskysymys. AOD-9604:aa testattiin kuudessa yrityksen rahoittamassa tutkimuksessa Metabolic Pharmaceuticals -yhtion toimesta (yhteensa noin 900 koehenkiloa). Keskeinen tutkimus oli 24 viikon pituinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaiheen 2b tutkimus 502 lihavalla aikuisella (METAOD006; suun kautta 0.25, 0.5 tai 1 mg/vrk). Se EI tuottanut kliinisesti merkityksellista painonpudotusta lumelaakkeeseen verrattuna, ja 12 viikon pituinen vaiheen 2b tutkimus 300 koehenkilolla (METAOD005; 1-30 mg/vrk) ei myoskaan tuottanut vahvaa, merkitsevaa rasvanpoistovaikutusta, jonka jalkeen kehitys lopetettiin (noin vuonna 2007). Yhtion aiempi lehdistotiivistelma korosti 1 mg ryhmaa, joka menetti noin 2.6-2.8 kg verrattuna noin 0.8 kg lumelaakkeella 12 viikon aikana, mutta tama ei pitanyt paikkaansa kliinisesti merkitsevana tuloksena suuremmassa/pidemmassa keskeisessa tutkimuksessa. KRIITTINEN VARAUS: naita ihmistutkimuksia EI ole indeksoitu PubMediin (julkaistu konferenssimateriaalina ja indeksoimattomassa Journal of Endocrinology and Metabolism -lehdessa, Stier et al. 2013, sponsoriin sidoksissa olevat kirjoittajat), joten niita ei voitu siteerata tassa varmennetulla PMID-tunnuksella. Stierin julkaisu itsessaan oli TURVALLISUUStiivistelma, ei tehotutkimus, ja siina raportoitiin AOD-9604:n olevan hyvin siedetty ilman IGF-1-nousua, ilman glukoosin/insuliinin huononemista ja ilman laakevasta-aineita; dopingia/havaitsemista koskeva kirjallisuus on vain in vitro. Nivelrikkoa koskeva nautto on yksittainen pieni kaniinitutkimus (n=32) eika kasittele painonpudotusta lainkaan. Lopputulos: ihmisilla lihavuuden vastainen teho on olennaisesti negatiivinen, positiiviset signaalit ovat elain-/in vitro -peraisia ja paaosin yhdesta sponsoriin sidoksissa olevasta ryhmasta, ja AOD-9604 on WADA:n kieltama aine.
Lähteet
- Ng FM, Sun J, Sharma L, Libinaka R, Jiang WJ, Gianello R. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 2000;53(6):274-8.(PMID 11146367)
- Heffernan MA, Thorburn AW, Fam B, Summers R, Conway-Campbell B, Waters MJ, Ng FM. Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001;25(10):1442-9.(PMID 11673763)
- Heffernan M, Summers RJ, Thorburn A, Ogru E, Gianello R, Jiang WJ, Ng FM. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001;142(12):5182-9.(PMID 11713213)
- Kwon DR, Park GY. Effect of Intra-articular Injection of AOD9604 with or without Hyaluronic Acid in Rabbit Osteoarthritis Model. Ann Clin Lab Sci. 2015 Summer;45(4):426-32.(PMID 26275694)
- Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, Cox JE, Eichner D. Detection and in vitro metabolism of AOD9604. Drug Test Anal. 2015;7(1):31-8.(PMID 25208511)
- Wilding J. AOD-9604 (Metabolic). Curr Opin Investig Drugs. 2004;5(4):436-40. Review of the AOD-9604 obesity development program.(PMID 15134286)
- Rahman OF, Lee SJ, Seeds WA. Therapeutic Peptides in Orthopaedics: Applications, Challenges, and Future Directions. J Am Acad Orthop Surg Glob Res Rev. 2026. Groups AOD-9604 with GH-secretagogue peptides for IGF-1 signaling and tissue repair (brief mention only).(PMID 41490200)
Tutkimustietoa, vain tutkimuskäyttöön. Ei vakiintunutta ihmisprotokollaa.