Retatrutide - Tutkimusviite

Mikä se on

Retatrutidi (LY3437943) on Eli Lillyn kehittämä kerran viikossa pistettävä peptidi, joka aktivoi kolme reseptoria yhtä aikaa: GIP-, GLP-1- ja glukagonireseptorit ("kolmoisagonisti"). Tutkimuksissa sitä on tarkasteltu painonpudotuksen näkökulmasta lihavuudessa, verensokerin hallinnassa tyypin 2 diabeteksessa sekä maksan rasvan vähentämisessä metaboliseen toimintahäiriöön liittyvässä steatoottisessa maksasairaudessa (MASLD).

Miten sitä käytettiin tutkimuksissa

Malli: Hiiri (C57BL/6-pohjaiset KPCY-haimasyöpä- ja Lewisin keuhkokarsinooma- (LLC) allograftimallit)
Tutkimuskohde: Lihavuuteen liittyvä syövän eteneminen (haima- ja keuhkokasvaimen kasvu) sekä painovaikutus
Annos: 30 nmol/kg per dose, which is about 0.14 mg/kg per dose (retatrutide molecular weight ~4731 g/mol: 30 nmol/kg x 4731 ng/nmol = ~141,900 ng/kg = ~0.142 mg/kg)
Annostus: Joka toinen päivä, alkaen 14 päivää ennen kasvainsolujen ruiskutusta ja jatkuen; erillistä keskeytysryhmää hoidettiin vain 14 päivän ajan
Antoreitti: Ihonalainen
Kesto: Noin 2 viikkoa esikäsittelyä sekä jatkuva annostelu kasvaimen kasvun ajan (keskeytyshaara: 14 päivää)

Mitatut vaikutukset: Raportoi 14-kertaisen vähenemän haiman (KPCY) kasvaintilavuudessa ja 17-kertaisen vähenemän keuhkon (LLC) kasvaintilavuudessa verrokkivehikkeleihin verrattuna. Kehon paino laski noin 38% lähtötasosta haimamallissa ja noin 41% keuhkomallissa, tasaantuen noin 2 viikon jälkeen. Kasvaimia ehkäisevä hyöty säilyi raportoidusti lääkkeen lopettamisen jälkeen painon palautumisesta huolimatta.

Haittavaikutukset: Tässä tutkimuksessa ei raportoitu hoidetuilla hiirillä erityisiä haittatapahtumia.

Lähteet: Marathe SJ, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. NPJ Metab Health Dis. 2025.

Malli: Ihminen, lihavuutta sairastavat aikuiset (BMI >=30, tai 27 - <30 painoon liittyvän sairauden kanssa); n=338, 51.8% miehiä
Tutkimuskohde: Lihavuus / painonpudotus
Annos: Mean baseline body weight in this trial was 107.73 kg (BMI 37.34). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.037 mg/kg/week; 8 mg = ~0.074 mg/kg/week; 12 mg = ~0.111 mg/kg/week (absolute mg divided by 107.73 kg)
Annostus: Kerran viikossa, annoksen porrastuksella (jotkin ryhmät aloittivat annoksesta 2 mg tai 4 mg)
Antoreitti: Ihonalainen
Kesto: 48 viikkoa

Mitatut vaikutukset: Keskimääräinen painonmuutos 48 viikon kohdalla: lume -2.1%; 1 mg -8.7%; 4 mg -17.1%; 8 mg -22.8%; 12 mg -24.2%. Vähintään 15% kehon painosta menettäneiden osuus: 2% lume, 60% (4 mg), 75% (8 mg), 83% (12 mg).

Haittavaikutukset: Yleisimmät haittatapahtumat olivat ruoansulatuskanavan oireita (pahoinvointi, ripuli, oksentelu), annosriippuvaisia ja enimmäkseen lieviä tai kohtalaisia. Annosriippuvainen sykkeen nousu saavutti huippunsa 24 viikon kohdalla ja laski sen jälkeen.

Lähteet: Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023.

Malli: Ihminen, tyypin 2 diabetesta sairastavat aikuiset (ikä 18-75, lähtötason HbA1c 7.0-10.5%, BMI 25-50; keskimääräinen lähtötason HbA1c 8.27%); n=281
Tutkimuskohde: Tyypin 2 diabetes (verensokerin hallinta) ja kehon paino
Annos: The paper's own mean baseline body weight was not accessible to me, so this mg/kg is an estimate, not the trial's reported mean. Using an assumed ~95 kg for this BMI ~35 cohort: 0.5 mg = ~0.005 mg/kg/week; 4 mg = ~0.042 mg/kg/week; 8 mg = ~0.084 mg/kg/week; 12 mg = ~0.126 mg/kg/week. Verified absolute weekly maintenance doses were 0.5, 4, 8, and 12 mg.
Annostus: Kerran viikossa, eri porrastusaikatauluilla (vertailut: lume ja dulaglutidi 1.5 mg viikossa)
Antoreitti: Ihonalainen
Kesto: 24 viikon ensisijainen päätetapahtuma, lisäksi raportoitu 36 viikon data

Mitatut vaikutukset: HbA1c:n lasku 24 viikon kohdalla: lume -0.01%; 0.5 mg -0.43%; 4 mg -1.30 - -1.39%; 8 mg -1.88 - -1.99%; 12 mg -2.02% (dulaglutidi -1.41%). Painonmuutos 36 viikon kohdalla: 0.5 mg -3.19%; 4 mg -7.92 - -10.37%; 8 mg -16.34 - -16.81%; 12 mg -16.94%.

Haittavaikutukset: Lieviä tai kohtalaisia ruoansulatuskanavan tapahtumia (pahoinvointi, ripuli, oksentelu, ummetus) raportoitiin 35%:lla (67/190) retatrutidia saaneista osallistujista kokonaisuudessaan, annosriippuvaisesti (vaihteluväli ~13% - 50% annosten välillä), verrattuna 13%:iin lumeryhmässä ja 35%:iin dulaglutidiryhmässä. Ei vaikeaa hypoglykemiaa eikä kuolemia.

Lähteet: Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a phase 2 trial. Lancet. 2023.

Malli: Ihminen, MASLD:tä sairastavat aikuiset, joilla lähtötason maksarasva >=10% (vaiheen 2 lihavuustutkimuksen osatutkimus); n=98
Tutkimuskohde: MASLD / maksan rasvan vähentäminen (ja kehon paino)
Annos: Mean baseline body weight in this substudy was 110.2 kg (BMI 38.4). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.036 mg/kg/week; 8 mg = ~0.073 mg/kg/week; 12 mg = ~0.109 mg/kg/week (absolute mg divided by 110.2 kg)
Annostus: Kerran viikossa, annoksen porrastuksella
Antoreitti: Ihonalainen
Kesto: 48 viikkoa (maksarasvan ensisijainen päätetapahtuma arvioitu 24 viikon kohdalla)

Mitatut vaikutukset: Suhteellinen maksarasvan vähenemä 24 viikon kohdalla: lume +0.3%; 1 mg -42.9%; 4 mg -57.0%; 8 mg -81.4%; 12 mg -82.4%. Maksarasvan normalisoituminen alle 5%:iin 24 viikon kohdalla: 0% lume, 27% (1 mg), 52% (4 mg), 79% (8 mg), 86% (12 mg). Painonmuutos 48 viikon kohdalla: lume -0.1%; 1 mg -8.6%; 4 mg -16.3%; 8 mg -23.8%; 12 mg -25.9%.

Haittavaikutukset: Ohimenevät, yleisesti lievät tai kohtalaiset ruoansulatuskanavan tapahtumat olivat yleisimmät haittatapahtumat, yleisempiä 8 mg:n ja 12 mg:n ryhmissä. Tapahtumakohtaisia esiintyvyyksiä (pahoinvointi, ripuli, oksentelu) ei eritelty erikseen saatavilla olevassa tekstissä.

Lähteet: Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024.

Kuinka vankkaa tieto on

Rehellinen yhteenveto: Yksi tässä esitetty tutkimus on tehty hiirillä (Marathe 2025, kasvain- ja painovaikutukset) ja kolme on ihmisillä tehtyjä vaiheen 2 tutkimuksia (lihavuus, tyypin 2 diabetes, MASLD-osatutkimus). Hiirten syöpälöydökset ovat vain varhaisia prekliinisiä signaaleja, eikä niitä tule yleistää ihmisiin. Kolme ihmistutkimusta ovat satunnaistettuja ja lumekontrolloituja, mutta kaikki ovat vaiheen 2 tutkimuksia (välivaihe), teollisuuden rahoittamia ja suurelta osin Eli Lillyn työntekijöiden ja Lillyn rahoittamien tutkijoiden kirjoittamia, joten rahoittajaharha tulee olettaa. Annosmuunnokset: lihavuustutkimus (keskimääräinen lähtöpaino 107.73 kg, varmistettu ClinicalTrials.gov NCT04881760 -lähteestä) ja MASLD-osatutkimus (keskimääräinen lähtöpaino 110.2 kg, varmistettu julkaistusta kokotekstistä) antoivat luotettavat mg/kg-luvut. Tyypin 2 diabeteksen tutkimuksen oma raportoitu keskimääräinen lähtöpaino ei ollut saatavilla mistään lähteestä, johon pääsin käsiksi (tiivistelmä ja ClinicalTrials.gov-lähtötasotaulukot raportoivat HbA1c:n ja BMI-kelpoisuuden, mutta eivät painoa kilogrammoina), joten sen mg/kg-luvut ovat nimenomaisesti arvio oletetulla ~95 kg:lla, ei julkaisun raportoima keskiarvo; käsittele niitä likimääräisinä. Alun perin ehdotettu vaiheen 1 tutkimus (Coskun 2022, PMID 35985340) varmennettiin otsikon, kirjoittajien, julkaisun ja vuoden osalta, mutta sen indeksoitu tiivistelmä ei sisältänyt yksityiskohtaisia annoskohtaisia ja haittavaikutuskohtaisia tietoja, ja kokoteksti oli maksumuurin takana, joten jätin sen pois kolmen painoankkuroidun vaiheen 2 tutkimuksen hyväksi, jotta vältin varmistamattomien lukujen raportoinnin. Tärkeää: retatrutidille ei ole vakiintunutta ihmisten annosteluprotokollaa mihinkään käyttötarkoitukseen; se on tutkimusvaiheessa oleva lääke, jota EMA tai FDA ei ole hyväksynyt, ja edellä mainitut viikoittaiset mg-annokset ovat tutkimuksissa määriteltyjä tutkimusannoksia, eivät suositeltu hoito-ohjelma. Kaikki mitatut vaikutukset ovat tutkimuslöydöksiä, eivät lupauksia hyödystä; ruoansulatuskanavan haittavaikutukset olivat johdonmukaisesti annosriippuvaisia ihmistutkimuksissa.