Tutkimus selkokielellä

TB-500

Mikä se on

Tymosiini beeta-4 (Tbeta4) on luonnostaan esiintyvä 43 aminohapon mittainen aktiinia sitova peptidi. Tutkimuksessa sitä on tutkittu kudosten korjaamisen yhteydessä: ihon ja sarveiskalvon haavojen paranemisessa, sydämen suojaamisessa sydäninfarktin jälkeen sekä kuivasilmäisyydessä. Kliininen ja eläinkokeellinen näyttö perustuu lähes täysin täysimittaiseen 43 aminohapon peptidiin (lääkekoodit RGN-259 silmäkäyttöön ja RGN-352 systeemiseen/sydänkäyttöön). Tutkimusmarkkinoilla nimellä "TB-500" myytävä tuote markkinoidaan Tbeta4:n aktiinia sitovana fragmenttina (usein keskittyen Ac-LKKTETQ-sekvenssin ympärille), eikä se ole se molekyyli, jota käytettiin alla esitetyissä julkaistuissa vertaisarvioiduissa tehotutkimuksissa. Eristetystä "TB-500"-fragmentista itsestään ei käytännössä ole lainkaan kontrolloituja tehotutkimuksia, joten tässä esitetty näyttö koskee täysimittaista tymosiini beeta-4:ää.

Miten sitä käytettiin tutkimuksissa

Malli: Hiiri (C57BL/6), akuutti sydäninfarkti
Tutkimuskohde: Sydämen repeämä ja sydämen toiminta sydäninfarktin jälkeen
Annos: 1.6 mg/kg/day
Annostus: Jatkuva annostelu istutetun osmoottisen minipumpun kautta (kerran ladattu, jatkuva infuusio)
Antoreitti: vatsaontelonsisäinen
Kesto: 7 päivää tai 5 viikkoa

Mitatut vaikutukset: Tbeta4 vähensi merkittävästi infarktin jälkeisen sydämen repeämän esiintyvyyttä ja siitä seuraavaa varhaista kuolleisuutta. Se vähensi tunkeutuvia tulehdussoluja ja apoptoottisia myosyyttejä, alensi gelatinolyyttistä (MMP) aktiivisuutta sekä ICAM-1/p53-ilmentymistä ja lisäsi CD31-positiivisia soluja. 5 viikon hoidon jälkeen se vähensi vasemman kammion laajentumista, paransi sydämen toimintaa, vähensi merkittävästi interstitiaalista kollageenifraktiota ja lisäsi kapillaaritiheyttä. Prosentuaalisia tulosarvoja ei annettu abstraktissa.

Haittavaikutukset: Tässä tutkimuksessa ei raportoitu haittatapahtumia

Lähteet: Peng H, Xu J, Yang XP, Dai X, Peterson EL, Carretero OA, Rhaleb NE. Thymosin-beta4 prevents cardiac rupture and improves cardiac function in mice with myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014.

Malli: Sika (Sus scrofa), globaali sydänlihaksen iskemia-reperfuusio kardiopulmonaalisen ohituksen kautta
Tutkimuskohde: Sydämen suojaaminen globaalia iskemia-reperfuusiovauriota vastaan (NEGATIIVINEN / nollatulos)
Annos: 6 mg/kg
Annostus: Kaksi laskimonsisäistä annosta: yksi lähtötilanteessa (ennen iskemiaa) ja yksi 360 minuuttia hoidon aloittamisen jälkeen
Antoreitti: laskimonsisäinen
Kesto: Yksittäinen kirurginen tapahtuma (60 minuutin aortan pihditys) ja seuranta 30 tunnin ajan

Mitatut vaikutukset: Negatiivinen tulos. Tbeta4 ei vähentänyt sydänlihassolujen kuoleman määrää, ja sydämen toiminta sekä globaali sydänlihaksen verenvirtaus (arvioitu sydämen MRI:llä ja PET:llä) olivat samankaltaiset hoidetuissa ja kontrolliryhmissä. Ennalta määriteltyä sydäntä suojaavaa vaikutusta EI osoitettu.

Haittavaikutukset: Tällä korkealla annoksella Tbeta4 osoitti verisuonia supistavia vaikutuksia suoliliepeen valtimoissa ja verisuonia laajentavia vaikutuksia sepelvaltimoissa, ja verihyytymän lujuuden vähenemistä havaittiin yhdessä verihiutaleiden toimintaa estävien aineiden kanssa.

Lähteet: Stark C, et al. Systemic Dosing of Thymosin Beta 4 before and after Ischemia Does Not Attenuate Global Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury in Pigs. Front Pharmacol. 2016.

Malli: Ihminen, vaikeaa kuivasilmäisyyttä sairastavat aikuiset (mukaan lukien käänteishyljintään liittyvät tapaukset)
Tutkimuskohde: Vaikea kuivasilmäisyys
Annos: Topical 0.1% RGN-259 ophthalmic solution (about 50 micrograms of thymosin beta-4 per ~50 microliter drop). This is a topical eye drop, so a body-weight (mg/kg) conversion does not apply and patient body weight was not reported.
Annostus: Kuusi kertaa päivässä, yksi tippa annosta kohti
Antoreitti: paikallinen (silmään)
Kesto: 28 päivää hoitoa sekä 28 päivää seurantaa (yhteensä 56 päivää)

Mitatut vaikutukset: Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaiheen 2 tutkimus 9 potilaalla. Päivänä 56 Tbeta4-ryhmässä havaittiin 35,1 % vähenemä silmien epämukavuudessa verrattuna vehikkeliin (P=0,0141) ja 59,1 % vähenemä sarveiskalvon kokonaisfluoreseiinivärjäytymisessä verrattuna vehikkeliin (P=0,0108), sekä parannuksia kyynelkalvon rikkoutumisajassa ja kyyneltilavuudessa.

Haittavaikutukset: Raportoitu turvalliseksi ja hyvin siedetyksi; abstraktissa ei eritelty erityisiä haittatapahtumia.

Lähteet: Sosne G, Dunn SP, Kim C. Thymosin beta4 significantly improves signs and symptoms of severe dry eye in a phase 2 randomized trial. Cornea. 2015.

Malli: Hiiri (129 Sv), sarveiskalvon emässyöpymävamma
Tutkimuskohde: Sarveiskalvon haavan paraneminen ja tulehdus kemiallisen (emäs) palovamman jälkeen
Annos: 5 micrograms per dose (5 microg in 5 microliter PBS) applied topically to the eye; body weight not reported and per-kg conversion is not applicable to a topical ocular dose
Annostus: Kahdesti päivässä
Antoreitti: paikallinen (silmään)
Kesto: 7+ päivää vamman jälkeen saakka

Mitatut vaikutukset: Paikallinen Tbeta4 nopeutti sarveiskalvon uudelleenepitelisaatiota kaikissa mitatuissa aikapisteissä verrattuna kontrolliin ja vähensi polymorfonukleaaristen leukosyyttien (PMN/neutrofiilit) tunkeutumista 7 päivän kohdalla. Interleukiini-1beta:n sekä kemokiinien MIP-1alpha, MIP-1beta, MIP-2 ja MCP-1 mRNA-tasot vähenivät useita kertoja päivinä 1-7.

Haittavaikutukset: Tässä tutkimuksessa ei raportoitu haittatapahtumia

Lähteet: Sosne G, Szliter EA, Barrett R, Kernacki KA, Kleinman H, Hazlett LD. Thymosin beta 4 promotes corneal wound healing and decreases inflammation in vivo following alkali injury. Exp Eye Res. 2002.

Malli: Hiiri (db/db diabeettinen), syvä toisen asteen ihon palovammahaava
Tutkimuskohde: Diabeettisen palovammahaavan paraneminen
Annos: 5 mg/kg
Annostus: Kahdesti viikossa
Antoreitti: ihonsisäinen injektio haavan lähelle
Kesto: 2 viikkoa

Mitatut vaikutukset: Tbeta4 paransi haavan paranemisen merkkiaineita, mukaan lukien haavan sulkeutuminen, granulaatio ja verisuonittuminen, ja vähensi pitkälle edenneiden glykaation lopputuotteiden reseptorin (RAGE) tasoja paranemisen aikana. Tarkkoja prosenttiarvoja ei raportoitu abstraktissa.

Haittavaikutukset: Tässä tutkimuksessa ei raportoitu haittatapahtumia

Lähteet: Kim S, Kwon J. Thymosin beta 4 improves dermal burn wound healing via downregulation of receptor of advanced glycation end products in db/db mice. Biochim Biophys Acta. 2014.

Malli: Rotta, läpikoko ihohaava (sekä viljellyt hiiren keratinosyytit in vitro)
Tutkimuskohde: Ihon haavan paraneminen (uudelleenepitelisaatio, supistuminen, angiogeneesi)
Annos: Applied topically and by intraperitoneal injection; the per-animal amount and body weight were not reported in the abstract, so a mg/kg value cannot be stated. The in vitro cell-migration assay was active with as little as 10 picograms of Tbeta4.
Annostus: Annosteltu haavan kohdalla (yksittäinen/toistuva paikallinen ja vatsaontelonsisäinen annostelu)
Antoreitti: paikallinen ja vatsaontelonsisäinen
Kesto: Arvioitu 4 ja 7 päivää haavoittumisen jälkeen

Mitatut vaikutukset: Paikallinen tai vatsaontelonsisäinen Tbeta4 lisäsi uudelleenepitelisaatiota 42 % keittosuolaliuoskontrolleihin verrattuna päivänä 4 ja jopa 61 % päivänä 7; haavan supistuminen ylitti kontrollit vähintään 11 %:lla päivään 7 mennessä; kollageenin kertyminen ja angiogeneesi tehostuivat; keratinosyyttien migraatiota stimuloitiin 2-3-kertaisesti pelkkään kasvatusliuokseen verrattuna in vitro.

Haittavaikutukset: Tässä tutkimuksessa ei raportoitu haittatapahtumia

Lähteet: Malinda KM, Sidhu GS, Mani H, Banaudha K, Maheshwari RK, Goldstein AL, Kleinman HK. Thymosin beta4 accelerates wound healing. J Invest Dermatol. 1999.

Kuinka vankkaa tieto on

Rehellinen arvio. (1) Molekyyliero: jokainen alla oleva tutkimus testasi täysimittaista 43 aminohapon tymosiini beeta-4:ää (RGN-259 / RGN-352), EI tutkimusmarkkinoilla myytävää "TB-500"-fragmenttia. Eristetystä TB-500-fragmentista ei käytännössä ole kontrolloitua tehokirjallisuutta, joten näiden tulosten soveltaminen TB-500:aan on ekstrapolaatiota, ei suoraa näyttöä. (2) Suurin osa tehotiedoista on peräisin eläimistä (hiiri, rotta, sika) tai in vitro -kokeista; vain kuivasilmäisyystutkimus on ihmisillä tehty. (3) Ihmisnäyttö on niukkaa ja ainoastaan silmiin liittyvää: vahvin tässä esitetty ihmistutkimus (PMID 25826322) on vaiheen 2 RCT, jossa oli vain 9 potilasta, tilastollisesti merkitsevä kuivasilmäisyyden merkkien/oireiden osalta mutta hyvin pieni; myöhemmät laajemmat vaiheen 3 kuivasilmäisyysohjelmat RGN-259:lle ovat tuottaneet ristiriitaisia tuloksia ja vähintään yksi ei saavuttanut ensisijaista päätetapahtumaansa, joten hyöty silmille ei ole vakaasti osoitettu. (4) Negatiivista tietoa on olemassa ja sillä on merkitystä: sian iskemia-reperfuusiotutkimus (PMID 27199757) oli hyvin kontrolloitu suureläintutkimus, joka ei löytänyt mitään sydäntä suojaavaa vaikutusta annoksella 6 mg/kg IV ja osoitti annokseen liittyviä verisuoni- ja hyytymisvaikutuksia; tämä on ristiriidassa positiivisten pienen jyrsijän sydäntulosten kanssa. (5) Sydänhyöty hiirillä (PMID 25015963) on peräisin yhden tutkimusryhmän jyrsijämallista eikä ole siirtynyt suuriin eläimiin tai ihmisiin. (6) Annostelu eri tutkimuksissa on epäjohdonmukaista ja antoreittiriippuvaista: systeemiset jyrsijäannokset vaihtelevat 1,6 mg/kg/vrk (IP-infuusio) ja 5 mg/kg (ihonsisäinen) sekä 6 mg/kg IV (sika) välillä; paikalliset silmä- ja haava-annokset ovat absoluuttisia mikrogrammamääriä, joita ei voi muuntaa mg/kg-muotoon. (7) Useat abstraktit raportoivat vaikutuksen suunnan ilman numeerisia suuruusarvoja (PMID 25230158, 25015963), eikä perustavanlaatuinen rotan haavatutkimus (PMID 10469335) raportoinut eläinkohtaista annosta tai painoa. Kokonaisuutena: mekanistisesti uskottava korjauspeptidi, jolla on toistettavissa olevia haava- ja sarveiskalvosignaaleja eläimillä, yksi pieni positiivinen ihmisen silmätutkimus, mutta dokumentoitu negatiivinen suureläimen sydäntutkimus, ei ihmisen systeemisiä tulostietoja eikä validoitua standardoitua ihmisen annosteluprotokollaa.

Lähteet

Tutkimustietoa, vain tutkimuskäyttöön. Ei vakiintunutta ihmisprotokollaa.