Semax et la maladie d'Alzheimer : ce que signifie l'étude 2025 sur les plaques amyloïdes

Une étude publiée en 2025 dans Acta Naturae rapporte l'un des signaux les plus frappants à ce jour pour un peptide intranasal dans un modèle de maladie d'Alzheimer. Chez des souris transgéniques APPswe/PS1dE9/Blg, un modèle établi de pathologie bêta-amyloïde, 15 doses de Semax à 50 microgrammes par kilogramme ont réduit les plaques corticales d'un facteur de 2,8 et les plaques hippocampiques d'un facteur de 2,6 par rapport aux témoins non traités. La fonction cognitive s'est améliorée en parallèle. L'effet a persisté jusqu'à des stades de vie ultérieurs, de 7,5 à 8,5 mois d'âge.

Le résultat provient d'une étude animale, non d'un essai clinique. Il reconfigure néanmoins la plausibilité du Semax dans la recherche neurodégénérative, en particulier à la lumière d'une deuxième publication de 2025 qui propose un mécanisme moléculaire concret : la chélation du cuivre au niveau du bêta-amyloïde.

Semaxcognitive

Peptide nootropique derive de l'ACTH pour stimuler les fonctions cerebrales. Augmente le BDNF (facteur neurotrophique derive du cerveau), ameliore la concentration, la memoire et la clarte mentale. Largement utilise en pratique clinique russe pour l'amelioration cognitive.

Ce que l'étude a montré (Radchenko 2025)

Conception de l'étude

Le groupe Radchenko de l'Institut de génétique moléculaire a utilisé la lignée transgénique APPswe/PS1dE9/Blg. Cette lignée coexprime deux mutations familiales humaines d'Alzheimer : la double mutation suédoise APP et la délétion de l'exon 9 de la préséniline-1. Le modèle développe des plaques amyloïdes caractéristiques et des déficits comportementaux qui reproduisent les traits essentiels de la pathologie humaine d'Alzheimer.

Les animaux ont reçu du Semax à une dose de 50 microgrammes par kilogramme par voie intranasale. Quinze doses ont été administrées à un rythme de deux jours pendant un mois. Les critères évalués étaient la charge en plaques dans le cortex et l'hippocampe, la cognition comportementale et la persistance à un âge plus avancé.

Résultats

Les chiffres centraux sont inhabituels pour une intervention neurodégénérative. La densité des plaques amyloïdes corticales a chuté, par rapport aux témoins transgéniques non traités, d'un facteur de 2,8. La densité des plaques hippocampiques a chuté d'un facteur de 2,6. Les deux réductions étaient statistiquement robustes et cohérentes entre les animaux.

La cognition comportementale s'est améliorée en parallèle de la réduction des plaques. Les souris traitées ont obtenu de meilleurs résultats aux tests cognitifs utilisés, ce qui correspond au schéma attendu si la réduction amyloïde se traduit par un bénéfice fonctionnel et ne reste pas un simple déplacement biochimique. Le constat de persistance importe autant que l'effet aigu : le signal est resté stable de 7,5 à 8,5 mois d'âge, ce qui suggère que le traitement d'un mois a produit un changement qui a duré au-delà de la fenêtre de dosage.

Mécanisme : comment agit le Semax

Deux lignes de preuves convergent désormais vers un mécanisme dual du Semax dans la biologie apparentée à la maladie d'Alzheimer. La première est une interaction biochimique directe avec l'espèce pathologique bêta-amyloïde. La seconde est l'axe neurotrophique de longue date que le Semax active dans l'hippocampe.

Chélation du cuivre (Tomasello 2025)

Dans un article distinct de 2025 dans Bioinorganic Chemistry and Applications (Tomasello MF et al., PMID 40496623), les auteurs rapportent que le Semax agit comme un chélateur du cuivre. In vitro, le Semax extrait les ions Cu(II) de complexes Cu(II)-bêta-amyloïde préformés. Cela est pertinent car la liaison du cuivre au bêta-amyloïde est considérée comme l'un des moteurs du stress oxydatif, de la génération d'espèces réactives de l'oxygène et de la toxicité des oligomères. En réduisant au silence l'activité redox de ces complexes, le Semax interromprait l'une des conséquences les plus dommageables de l'accumulation amyloïde, avant même que les plaques elles-mêmes ne soient éliminées.

Le constat de chélation est remarquable car il s'accorde avec les données sur les plaques. Un peptide qui retire le cuivre catalytiquement actif du bêta-amyloïde devrait déplacer l'équilibre vers la clairance, réduire les dommages oxydatifs secondaires et, au fil des semaines, diminuer la charge en plaques. L'observation in vivo de Radchenko et le mécanisme in vitro de Tomasello sont cohérents.

BDNF, NGF et la voie TrkB (Dolotov 2006)

Le bras neurotrophique du Semax est plus ancien et mieux établi. Le travail fondateur de Dolotov et collègues, publié dans Brain Research en 2006 (PMID 16996037), a montré que le Semax intranasal régule à la hausse le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et son récepteur TrkB dans l'hippocampe du rat, tout en influençant l'expression du facteur de croissance nerveuse (NGF). La signalisation BDNF/TrkB est centrale pour la plasticité synaptique hippocampique, la potentialisation à long terme et la formation de la mémoire.

C'est le second pilier du mécanisme dual. Dans un modèle d'Alzheimer qui perd l'intégrité synaptique hippocampique avec le temps, un peptide qui réduit à la fois la toxicité amyloïde-cuivre et réactive la plasticité pilotée par le BDNF/NGF dispose de deux points d'entrée mécanistiques indépendants. L'amélioration cognitive rapportée par Radchenko en présence de la réduction des plaques s'accorde plus proprement avec cette combinaison qu'avec l'un ou l'autre mécanisme seul.

Contexte : l'hypothèse amyloïde et d'autres approches

L'hypothèse amyloïde domine la recherche sur Alzheimer depuis trois décennies, avec des résultats cliniques inégaux. L'immunothérapie passive avec l'aducanumab (Aduhelm) a été approuvée par la FDA en 2021 dans une controverse importante et retirée par la suite. Le lécanemab (Leqembi) a reçu une autorisation classique en 2023 et a démontré un ralentissement cognitif modeste avec un taux notable d'anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde (ARIA). Le donanemab a ajouté un autre point de données. Les agonistes GLP-1 en tant qu'approche non amyloïde ont été testés dans EVOKE et EVOKE+ en 2025 et n'ont pas atteint les critères primaires.

Dans ce contexte, un petit heptapeptide russe avec un signal de réduction des plaques dans une plage de microgrammes bas et sans ARIA rapporté est inhabituel. Les constatations de Radchenko et de Tomasello ne renversent pas l'hypothèse amyloïde. Elles l'étendent dans une direction peu explorée en Occident : la toxicité médiée par les métaux comme cible thérapeutique, combinée à la restauration neurotrophique.

Ce que cela NE signifie PAS

Un cadrage honnête importe ici plus que l'enthousiasme. Les données de Radchenko 2025 sont précliniques. Elles constituent le signal de réduction des plaques publié le plus solide à ce jour pour le Semax, mais il s'agit de données de souris. Plusieurs approches modificatrices de l'amyloïde ont produit des données rongeurs encourageantes sans traduction humaine réussie. Le modèle APPswe/PS1dE9 capture certaines, mais non toutes, les caractéristiques de la maladie d'Alzheimer humaine, et la maladie d'Alzheimer clinique est un processus qui se déroule sur des décennies et qu'aucun modèle murin ne reproduit pleinement.

Il n'existe aucun essai humain contrôlé randomisé du Semax dans la maladie d'Alzheimer. Les données cliniques russes sur le Semax se concentrent sur la rééducation post-AVC, les troubles cognitifs au sens large et la performance cognitive à court terme chez des adultes sains. Un ECR sur Alzheimer nécessiterait au minimum un programme de phase 2 guidé par biomarqueurs, probablement avec imagerie TEP amyloïde, mesures de tau dans le LCR ou critères de phospho-tau plasmatique, aux côtés d'échelles cognitives établies.

Implications pour la recherche future

Les constatations de Radchenko et de Tomasello définissent un programme de recherche clair. Quatre questions se détachent.

Premièrement, le signal de réduction des plaques se reproduit-il entre laboratoires indépendants, dans des modèles Alzheimer alternatifs (p. ex. 5xFAD, 3xTg-AD) et à différents intervalles de dosage ? La reproductibilité est le point faible de la plupart de la littérature sur la neurodégénérescence chez les rongeurs, et le Semax ne fait pas exception.

Deuxièmement, le mécanisme de chélation du cuivre se transpose-t-il de l'extraction in vitro de Cu(II) des complexes Cu(II)-amyloïde au cerveau intact du rongeur dans des conditions redox in vivo ? La thérapie par chélation des métaux a une histoire longue et mitigée en recherche sur Alzheimer, du clioquinol au PBT2, et le travail au niveau mécanistique reste décisif.

Troisièmement, comment les signaux de plaque et de cognition interagissent-ils avec le bras BDNF/NGF ? Séparer la contribution de la chélation de la contribution neurotrophique est difficile dans un modèle où les deux mécanismes opèrent. Des conceptions combinées ou des knockouts spécifiques d'une voie pourraient résoudre cela.

Quatrièmement, la voie intranasale mérite une attention continue. Le Semax atteint le cerveau par la voie olfactive et contourne la barrière hémato-encéphalique, qui est l'un des obstacles de longue date pour les peptides thérapeutiques en neurodégénérescence. Les données APPswe/PS1dE9 ont été générées avec un protocole pratique, non invasif, plus proche de ce qu'un essai humain pourrait utiliser qu'une injection stéréotaxique.

Les résultats de 2025 ne signifient pas que le Semax fonctionnera chez les patients atteints d'Alzheimer. Ils signifient que le programme de recherche autour du Semax a produit une hypothèse qui ne peut plus être rejetée sans données. Pour les chercheurs intéressés par les approches peptidiques en neurodégénérescence, c'est un changement significatif.

Pour les laboratoires et chercheurs qualifiés de l'Union européenne, le Semax de grade recherche est disponible pour des travaux in vitro et précliniques. Ce n'est pas un traitement d'Alzheimer ni un produit clinique. C'est la même molécule que le groupe Radchenko a administrée à ses souris transgéniques, fournie sous la même forme.

Références

1. Radchenko AI, et al. Semax intranasal chez des souris transgéniques APPswe/PS1dE9/Blg. Acta Naturae, 2025. PMID 41479572. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12755871/
2. Tomasello MF, et al. Semax en tant que chélateur du cuivre : extraction de Cu(II) de complexes Cu(II)-Abêta. Bioinorganic Chemistry and Applications, 2025. PMID 40496623.
3. Dolotov OV, et al. Le Semax, analogue ACTH(4-10) aux effets nootropiques, régule l'expression du BDNF et du TrkB dans l'hippocampe du rat. Brain Research, 2006. PMID 16996037.
4. Filippenkov IB, et al. Les peptides de type ACTH normalisent l'expression génique après occlusion transitoire de l'artère cérébrale moyenne. Biomedicines, 2024. PMID 39767736.
5. Kaplan AY, et al. Semax chez des volontaires humains sains. Neuroscience Research Communications, 1996.