AOD-9604 vs. Retatrutide: due meccanismi, un obiettivo di ricerca sulla perdita di grasso
Confronto dei meccanismi lipolitici di AOD-9604 (frammento hGH 176-191) e Retatrutide (triplo agonista GLP-1/GIP/glucagone) per disegni di ricerca sul metabolismo lipidico.
TL;DR: due assi complementari per la ricerca sulla lipolisi
Meccanismo: AOD-9604 agisce localmente sull'adipocita (recettore β3-adrenergico / lipasi ormono-sensibile). Retatrutide agisce sistemicamente attraverso l'asse incretinico (triplo agonismo GLP-1/GIP/glucagone).
Ampiezza d'azione: AOD-9604 è selettivamente lipolitico senza influenze su appetito o glucosio. Retatrutide modula contemporaneamente appetito, svuotamento gastrico, dispendio energetico e metabolismo lipidico.
Rilevanza per la ricerca: chi vuole studiare il metabolismo lipidico in modo isolato sceglie AOD-9604. Chi vuole rappresentare l'intera cascata metabolica sceglie Retatrutide. Entrambi i percorsi sono documentati parallelamente nella letteratura preclinica.
Nella ricerca sull'obesità degli ultimi due anni un'unica molecola domina i titoli: Retatrutide. I dati di fase 2 con perdita di peso corporeo fino al 24 % e le comunicazioni di fase 3 da TRIUMPH-4 hanno messo al centro il triplo agonista. Accanto a esso esiste, sin dai primi anni 2000, una molecola decisamente più piccola che segue un percorso completamente diverso: AOD-9604, un frammento sintetico dell'ormone della crescita umano.
Entrambi i peptidi vengono studiati nella ricerca preclinica nel contesto della "perdita di grasso", ma intervengono in punti del tutto differenti del sistema biologico. Un confronto pulito dei meccanismi è quindi rilevante per ogni disegno di studio che voglia affrontare l'asse lipidico.
Meccanismo AOD-9604: lipolisi mirata tramite l'adipocita
AOD-9604 (Anti-Obesity Drug 9604, noto anche come frammento hGH 176-191) è un peptide di 16 aminoacidi che riproduce la regione C-terminale dell'ormone della crescita umano. L'ipotesi alla base dei lavori originali di Ng e Bornstein (Monash University, anni Novanta): l'effetto lipolitico dell'hGH a lunghezza intera è mediato principalmente da questa breve sequenza C-terminale, mentre gli effetti sulla crescita e sulla glicemia passano attraverso altre regioni della molecola.
Nei modelli preclinici AOD-9604 agisce così:
- Attivazione dei recettori β3-adrenergici sugli adipociti
- Reazione successiva: la lipasi ormono-sensibile (HSL) viene sovraregolata
- Risultato: i trigliceridi immagazzinati vengono scissi in acidi grassi liberi e glicerolo e mobilizzati per la produzione di energia
- In parallelo: inibizione della lipogenesi (formazione di nuove cellule adipose)
Cosa AOD-9604 *non* fa
A differenza dell'hGH a lunghezza intera, AOD-9604 nella letteratura non induce alcun aumento rilevante di IGF-1, non influenza in modo significativo l'omeostasi glucidica e non interviene sulla regolazione dell'appetito. Questo lo rende uno strumento meccanicisticamente pulito per studi che vogliono indagare esclusivamente l'asse della lipolisi.
Frammento modificato dell'hGH (176-191) studiato per la ricerca sul metabolismo dei grassi e la lipolisi. Interagisce con i recettori beta-3 adrenergici senza effetti di crescita.
Meccanismo Retatrutide: triplo agonismo sistemico
Retatrutide (LY3437943) è stato sviluppato da Eli Lilly come nuova generazione di principi attivi basati sulle incretine per l'obesità. A differenza di Semaglutide (mono-agonista GLP-1) e Tirzepatide (doppio agonista GLP-1/GIP), Retatrutide attiva simultaneamente tre recettori:
- Recettore GLP-1: riduzione dell'appetito, rallentamento dello svuotamento gastrico, secrezione insulinica glucosio-dipendente
- Recettore GIP: ulteriore azione insulinica, modulazione aggiuntiva dell'omeostasi energetica
- Recettore del glucagone: aumento del dispendio energetico, incremento della lipolisi a livello epatico, promozione dell'ossidazione degli acidi grassi
Nella pubblicazione di fase 2 sul NEJM (Jastreboff et al., 2023) alla dose più alta (12 mg/settimana), dopo 48 settimane, è stata documentata una perdita di peso corretta per placebo del 24,2 % (PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37366315/). Eli Lilly ha comunicato nel dicembre 2025 i dati topline di TRIUMPH-4 con perdita di peso fino a 32 kg (71,2 lbs) e riduzione significativa del dolore in pazienti con osteoartrite.
L'ampiezza d'azione è anche ampiezza degli effetti collaterali
L'intervento sistemico è al tempo stesso la ragione del profilo di effetti collaterali più ampio. I sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea) compaiono nei dati di fase 2 in modo dose-dipendente. Questi effetti mancano strutturalmente in AOD-9604, perché il peptide non interagisce affatto con l'asse incretinico.
Il primo peptide a tripla azione per la gestione del peso che agisce su tre recettori contemporaneamente: GIP, GLP-1 e glucagone. Risultati eccezionali nei trial di Fase 2 - fino al 24% di riduzione del peso. Il peptide metabolico piu avanzato disponibile.
Confronto: AOD-9604 vs. Retatrutide a colpo d'occhio
| Criterio | AOD-9604 | Retatrutide |
|---|---|---|
| Classe | Frammento hGH (176-191) | Triplo agonista GLP-1/GIP/glucagone |
| Dimensione | 16 aminoacidi, ~1,8 kDa | 39 aminoacidi, modificato con acido grasso |
| Sito d'azione primario | Adipocita (β3/HSL) | Pancreas, ipotalamo, stomaco, fegato |
| Ampiezza d'azione | selettivamente lipolitico | sistemico-metabolico |
| Effetto sull'appetito | nessuno | fortemente riducente |
| Aumento di IGF-1 | non rilevante | non rilevante |
| Influenza sul glucosio | minima | diretta (mediata dalle incretine) |
| Emivita | breve (minuti) | lunga (~6 giorni, somministrazione settimanale negli studi) |
| Fase clinica | programma interrotto nel 2007 | fase 3 in corso |
Combinazione nella ricerca: in parallelo o in sequenza?
Nella letteratura grigia e sulle piattaforme di ricerca compare regolarmente la domanda se AOD-9604 e Retatrutide possano essere studiati in parallelo in disegni stack. Dal punto di vista meccanicistico i due percorsi si sovrappongono appena: AOD-9604 mobilizza localmente gli acidi grassi immagazzinati a livello adipocitario, mentre Retatrutide riduce l'apporto calorico attraverso meccanismi centrali di regolazione dell'appetito e aumenta il dispendio energetico complessivo a livello centrale. Entrambi gli effetti potrebbero essere isolabili separatamente in modelli che vogliono misurare la perdita di grasso indipendentemente dal comportamento.
Nota di ricerca per la pianificazione dello studio
Se un disegno utilizza entrambi i principi attivi in parallelo, la separazione fra gli effetti isolati deve essere chiara: marcatori lipidici (NEFA, glicerolo) per la lipolisi diretta, endpoint di composizione corporea per l'effetto complessivo, marcatori di glucosio e insulina per la modulazione metabolica. Una commistione degli endpoint rende difficile l'attribuzione.
Per studi che vogliono modellare esclusivamente il metabolismo lipidico senza l'ampio intervento sulle incretine, AOD-9604 è lo strumento meccanicisticamente pulito. Per studi che vogliono rappresentare l'intero quadro metabolico, Retatrutide resta la sostanza con la più ampia base di dati di fase 2/3 attualmente disponibile.
Approvvigionamento e controllo qualità
Entrambi i peptidi sono forniti da Peptides Direct sotto forma di polvere liofilizzata. Ogni lotto viene testato in modo indipendente da Janoshik Analytical tramite HPLC per identità e purezza (≥98 %). Il certificato di analisi (CoA) è disponibile in modo trasparente sulla rispettiva pagina prodotto, in versione specifica per lotto, e include purezza, data di misurazione e numero di lotto per una completa tracciabilità.
Per la ricostituzione si raccomanda acqua batteriostatica (qualità USP), anch'essa disponibile presso lo shop.
Ricerca lipolitica mirata
Fonti
- Jastreboff AM et al. Retatrutide, a Triple-Hormone Receptor Agonist, for Obesity - A Phase 2 Trial. NEJM, 2023. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37366315/
- Eli Lilly. Risultati topline TRIUMPH-4, dicembre 2025: https://www.lilly.com/news/stories/what-to-know-about-retatrutide
- Ng FM, Bornstein J. Hyperglycemic action of synthetic C-terminal fragments of human growth hormone. Am J Physiol, 1978/lavori successivi degli anni Novanta sulla specificità lipolitica del frammento 176-191.
- Heffernan M et al. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta3-AR knock-out mice. Endocrinology, 2001.
Questo articolo ha esclusivamente finalità informative per la ricerca scientifica.
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