GLP-1, GIP e glucagone: I triple agonisti nella ricerca sui peptidi

La ricerca sui peptidi si e evoluta negli ultimi anni dai singoli agonisti recettoriali come il semaglutide, attraverso i concetti duali come il tirzepatide, verso i triple agonisti. Queste molecole attivano simultaneamente tre recettori rilevanti per il metabolismo energetico e glucidico: GLP-1, GIP e glucagone. Per questo motivo vengono studiati intensivamente come approccio multi-bersaglio nella ricerca metabolica.

Le domande sono logiche: quali funzioni svolgono queste tre vie di segnalazione, perche la loro combinazione potrebbe essere utile e quanto sono solide le evidenze cliniche disponibili? Le sezioni seguenti delineano i fondamenti scientifici e i principali studi.

I tre recettori nel dettaglio

Per comprendere l'approccio e utile una panoramica dei tre sistemi recettoriali coinvolti e delle loro funzioni fisiologiche.

Recettore GLP-1

Il peptide simile al glucagone di tipo 1 (GLP-1) e un ormone incretino rilasciato nell'intestino tenue dopo l'assunzione di cibo. L'attivazione del recettore GLP-1 desencadena diversi effetti metabolicamente rilevanti:

• Secrezione di insulina glucosio-dipendente: il GLP-1 stimola le cellule beta del pancreas a rilasciare insulina, ma solo quando la glicemia e elevata. Questo riduce il rischio di ipoglicemia.
• Soppressione dell'appetito: i meccanismi centrali nell'ipotalamo e nel tronco encefalico potenziano il senso di sazieta e riducono l'assunzione di cibo.
• Rallentamento dello svuotamento gastrico: il passaggio del cibo attraverso lo stomaco viene rallentato, attenuando i picchi glicemici postprandiali.

Gli agonisti del recettore GLP-1 come il semaglutide e il liraglutide costituiscono la base della terapia incretina attuale e sono la classe piu studiata in questo ambito.

Recettore GIP

Il peptide insulinotropo glucosio-dipendente (GIP) e il secondo grande ormone incretino. Il suo ruolo e stato a lungo dibattuto e talvolta era persino considerato sfavorevole nell'obesita. La ricerca piu recente ha prodotto un quadro piu sfumato:

• Risposta insulinica: il GIP puo potenziare la secrezione di insulina glucosio-dipendente e, combinato con il GLP-1, migliorare il controllo glicemico.
• Metabolismo dei grassi: il recettore GIP e espresso anche sugli adipociti. La sua attivazione influenza l'accumulo di lipidi e il ricambio dei grassi. I meccanismi precisi sono ancora oggetto di ricerca attiva.
• Salute ossea: si discutono effetti osteoprotettivi per il GIP. Se e in quale misura cio sia clinicamente rilevante e ancora in fase di studio.

I dati clinici del tirzepatide, un doppio agonista GLP-1/GIP, dimostrano che il GIP puo essere farmacologicamente rilevante. In studi pivotali, la combinazione ha ottenuto effetti piu marcati su peso e controllo glicemico rispetto a diversi bras comparatori basati sul GLP-1 precedentemente stabiliti.

Recettore del glucagone

Il glucagone e tradizionalmente considerato l'antagonista dell'insulina perche innalza la glicemia. La sua inclusione in agenti metabolici appare quindi controintuitiva a prima vista. La logica scientifica si basa sul fatto che il glucagone puo innescare effetti metabolici al di la della sua azione glicemica:

• Dispendio energetico: dati preclinici e clinici precoci suggeriscono che i segnali del glucagone possono aumentare il dispendio energetico.
• Metabolismo epatico: il glucagone influenza la produzione epatica di glucosio, la glicogenolisi e il metabolismo lipidico.
• Degradazione dei grassi: un aumento della mobilizzazione e dell'ossidazione lipidica viene discusso come possibile contributo alla perdita di peso.

Perche combinare? La logica degli effetti complementari

L'idea alla base dei multi-agonisti non e semplicemente "piu recettori = piu effetto". Al centro si trovano meccanismi complementari che affrontano diversi aspetti del metabolismo simultaneamente.

GLP-1 + GIP: l'attivazione incretina duale puo potenziare la risposta insulinica e migliorare il controllo glicemico. Se il GIP attenui in modo affidabile gli effetti collaterali gastrointestinali non e pero generalmente stabilito e dipende dal composto, dalla dose e dal disegno dello studio.

GLP-1 + glucagone: il GLP-1 puo compensare parzialmente gli effetti iperglicemizzanti del glucagone, mentre il glucagone puo contribuire a un maggiore dispendio energetico.

GIP + glucagone: effetti complementari sul metabolismo lipidico e sull'omeostasi glicemica vengono discussi per questa combinazione. Le affermazioni sulla conservazione della massa muscolare devono per ora essere formulate con cautela, poiche i dati sull'uomo rimangono limitati.

La triplice combinazione mira a riunire questi principi in un'unica molecola:

• Riduzione dell'appetito, principalmente tramite GLP-1
• Risposta insulinica glucosio-dipendente migliorata tramite GLP-1 e GIP
• Un possibile contributo aggiuntivo al dispendio energetico tramite il glucagone
• Regolazione simultanea di peso, glucosio e altri parametri metabolici

Le generazioni a colpo d'occhio: Mono -> Doppio -> Triple

Lo sviluppo puo essere suddiviso in modo semplificato in tre generazioni:

Generazione 1, mono-agonisti (GLP-1)

• Esempi: semaglutide, liraglutide
• Riduzione del peso negli studi: circa 15-17 % (semaglutide 2,4 mg, programma STEP)
• Punto di forza: ben caratterizzato, ampia base di dati
• Limitazione: effetti collaterali gastrointestinali, effetto plateau sulla riduzione del peso

Generazione 2, doppi agonisti (GLP-1/GIP)

• Esempio: tirzepatide
• Riduzione del peso negli studi: circa 21-23 % (tirzepatide 15 mg, SURMOUNT-1)
• Punto di forza: maggiore efficacia rispetto al mono-GLP-1 su endpoint chiave
• Limitazione: nessuna via diretta di segnalazione del glucagone

Generazione 3, triple agonisti (GLP-1/GIP/glucagone)

• Esempio: retatrutide
• Riduzione del peso negli studi: lo studio di fase 2 pubblicato del retatrutide riportava fino al 24,2 % a 48 settimane. Per TRIUMPH-4, Lilly ha comunicato nel dicembre 2025 dati topline con una perdita di peso assoluta media fino a 32,3 kg. Questo valore non e direttamente comparabile con le percentuali di altri studi a causa del diverso parametro di valutazione.
• Punto di forza: combinazione di effetti su peso, glicemia e altri parametri metabolici
• Limitazione: il programma di fase 3 e ancora in corso; i dati di sicurezza a lungo termine non sono ancora disponibili

Evidenze sul retatrutide

Il retatrutide (LY3437943) e un triple agonista clinicamente avanzato di Eli Lilly. Il peptide attiva i recettori per GIP, GLP-1 e glucagone.

Principali risultati dello studio di fase 2:

• Riduzione del peso dose-dipendente da -8,7 % (1 mg) a -24,2 % (12 mg) dopo 48 settimane
• Miglioramenti in diversi parametri cardiometabolici, tra cui glucosio a digiuno e HbA1c
• Indizi di riduzioni del grasso epatico nei sottogruppi analizzati
• Profilo degli effetti collaterali simile ad altri agenti a base di incretine, prevalentemente gastrointestinale

Il programma di fase 3 TRIUMPH comprende, secondo Lilly e ClinicalTrials.gov, diverse indicazioni e disegni. Includono studi su obesita o sovrappeso, diabete di tipo 2, osteoartrite del ginocchio, apnea ostruttiva del sonno e outcome cardiovascolari e renali. La pagina di sintesi di Lilly aggiornata nel dicembre 2025 cita inoltre studi su lombalgia cronica e MASLD.

Un protocollo di registrazione centrale e TRIUMPH-1 (NCT05929066) per obesita o sovrappeso senza diabete di tipo 2. Per eventi cardiovascolari e renali e in corso in parallelo TRIUMPH-Outcomes (NCT06383390). Lilly indica ulteriori risultati del programma di sviluppo per il 2026 sulla sua pagina di sintesi del retatrutide; le scadenze successive dipendono dall'avanzamento dello studio e dalle analisi.

Retatrutidemetabolic

Il primo peptide a tripla azione per la gestione del peso che agisce su tre recettori contemporaneamente: GIP, GLP-1 e glucagone. Risultati eccezionali nei trial di Fase 2 - fino al 24% di riduzione del peso. Il peptide metabolico piu avanzato disponibile.

Altri multi-agonisti in fase di ricerca

Il retatrutide non e l'unico approccio. La pipeline di agonisti multi-recettoriali continua a crescere:

Survodutide (BI 456906)

Il survodutide di Boehringer Ingelheim e un doppio agonista GLP-1/glucagone. Cio lo distingue dal tirzepatide, che combina GLP-1 e GIP.

• Nello studio di fase 2 pubblicato, le variazioni medie del peso dopo 46 settimane hanno raggiunto fino al 14,9 % a seconda della dose rispetto al 2,8 % sotto placebo
• Esiste un interesse particolare per MASH e MASLD, poiche i segnali del glucagone potrebbero influenzare il metabolismo lipidico epatico
• Gli studi di fase 3 per la gestione del peso sono in corso nel programma SYNCHRONIZE

Mazdutide (LY3305677)

Il mazdutide, sviluppato da Innovent Biologics in collaborazione con Eli Lilly, e anch'esso un doppio agonista GLP-1/glucagone. Lo sviluppo clinico e stato documentato principalmente in Cina finora.

• Nello studio di fase 3 GLORY-1 sono state riportate variazioni medie del peso dell'11,0 % con 4 mg e del 14,0 % con 6 mg dopo 48 settimane
• Anche la popolazione studiata e rilevante, poiche molti studi sull'obesita provenivano finora da coorti occidentali
• Secondo Innovent, il mazdutide era gia approvato in Cina nel 2025 per la gestione del peso e il controllo glicemico nel diabete di tipo 2

CagriSema (cagrilintide + semaglutide)

Un approccio concettualmente diverso da Novo Nordisk: invece di un singolo multi-agonista, l'agonista GLP-1 semaglutide viene combinato con l'analogo dell'amilina cagrilintide.

• L'amilina potenzia il senso di sazieta attraverso vie di segnalazione distinte da quelle del GLP-1
• Negli studi di fase 3 pubblicati sul New England Journal of Medicine nel 2025, REDEFINE-1 ha riportato circa il 22,7 % e REDEFINE-2 circa il 15,7 % di riduzione del peso nell'obesita o sovrappeso con diabete di tipo 2
• Nessun agonismo del glucagone, ma un approccio multi-bersaglio alternativo
• Dimostra che i concetti multi-bersaglio non sono limitati ai recettori incretinali

Prospettive: Cosa verra dopo i triple agonisti?

La ricerca non si ferma a tre recettori. Diverse linee di sviluppo stanno emergendo:

Quad-agonisti e oltre: teoricamente potrebbero essere integrati ulteriori recettori come le vie di segnalazione dell'amilina o del FGF21. Con ogni bersaglio aggiuntivo aumentano pero anche la complessita della ricerca della dose e il rischio di interazioni inaspettate.

Formulazioni orali: la maggior parte degli attuali agonisti peptidici viene somministrata per via sottocutanea. Le forme orali potrebbero ampliare l'applicabilita pratica, ma sono farmacologicamente impegnative per peptidi piu complessi.

Combinazioni personalizzate: invece di un unico multi-agonista per tutti, a lungo termine i diversi fenotipi metabolici potrebbero essere trattati in modo piu mirato.

Agonisti selettivi per tessuto: i peptidi che agiscono preferenzialmente in certi tessuti, per esempio piu intensamente nel fegato e meno a livello sistemico, potrebbero ridurre ulteriormente gli effetti collaterali.

Domande frequenti