Semax e Alzheimer: cosa significa lo studio sulle placche amiloidi del 2025

Uno studio del 2025 pubblicato su Acta Naturae riporta uno dei segnali più eclatanti fino a oggi per un peptide intranasale in un modello di Alzheimer. In topi transgenici APPswe/PS1dE9/Blg, un modello consolidato della patologia beta-amiloide, 15 dosi di Semax da 50 microgrammi per chilogrammo hanno ridotto le placche corticali di un fattore 2,8 e le placche ippocampali di un fattore 2,6 rispetto ai controlli non trattati. La funzione cognitiva è migliorata in parallelo. L'effetto è persistito fino a stadi di vita successivi, dai 7,5 agli 8,5 mesi.

Il risultato proviene da uno studio animale, non da una sperimentazione clinica. Ciò nonostante, sposta la plausibilità di Semax nella ricerca neurodegenerativa, soprattutto alla luce di una seconda pubblicazione del 2025 che propone un meccanismo molecolare concreto: la chelazione del rame sulla beta-amiloide.

Semaxcognitive

Peptide nootropico potenziatore cerebrale derivato dall'ACTH. Aumenta il BDNF (fattore neurotrofico cerebrale), migliora la concentrazione, la memoria e la lucidita mentale. Ampiamente utilizzato nella pratica clinica russa per il potenziamento cognitivo.

Cosa ha mostrato lo studio (Radchenko 2025)

Disegno dello studio

Il gruppo Radchenko dell'Istituto di Genetica Molecolare ha utilizzato la linea transgenica APPswe/PS1dE9/Blg. Questa linea coesprime due mutazioni familiari umane di Alzheimer: la doppia mutazione svedese di APP e la delezione dell'esone 9 della presenilina-1. Il modello sviluppa placche amiloidi caratteristiche e deficit comportamentali che catturano tratti essenziali della patologia umana dell'Alzheimer.

Gli animali hanno ricevuto Semax a una dose di 50 microgrammi per chilogrammo per via intranasale. Sono state somministrate quindici dosi a ritmo bigiornaliero nell'arco di un mese. I parametri valutati erano il carico di placche nella corteccia e nell'ippocampo, la cognizione comportamentale e la persistenza in età avanzata.

Risultati

I numeri centrali sono insoliti per un intervento neurodegenerativo. La densità di placche amiloidi corticali è scesa, rispetto ai controlli transgenici non trattati, di un fattore 2,8. La densità di placche ippocampali è scesa di un fattore 2,6. Entrambe le riduzioni erano statisticamente robuste e coerenti tra gli animali.

La cognizione comportamentale è migliorata in parallelo alla riduzione delle placche. I topi trattati hanno ottenuto risultati migliori nei test cognitivi utilizzati, il che corrisponde al modello atteso se la riduzione amiloide si traduce in beneficio funzionale e non rimane un semplice spostamento biochimico. Il riscontro di persistenza è importante quanto l'effetto acuto: il segnale è rimasto stabile tra i 7,5 e gli 8,5 mesi, suggerendo che il trattamento di un mese ha prodotto un cambiamento che è durato oltre la finestra di somministrazione.

Meccanismo: come agisce Semax

Due linee di evidenza convergono ora su un meccanismo duale di Semax nella biologia vicina all'Alzheimer. La prima è un'interazione biochimica diretta con la specie patologica della beta-amiloide. La seconda è l'asse neurotrofico consolidato da tempo che Semax attiva nell'ippocampo.

Chelazione del rame (Tomasello 2025)

In un articolo separato del 2025 su Bioinorganic Chemistry and Applications (Tomasello MF et al., PMID 40496623), gli autori riferiscono che Semax agisce come chelante del rame. In vitro, Semax estrae ioni Cu(II) da complessi Cu(II)-beta-amiloide preformati. Questo è rilevante perché il legame del rame alla beta-amiloide è considerato uno dei motori dello stress redox, della generazione di specie reattive dell'ossigeno e della tossicità degli oligomeri. Silenziando l'attività redox di questi complessi, Semax interromperebbe una delle conseguenze a valle più dannose dell'accumulo amiloide, ancor prima che le placche stesse vengano rimosse.

Il riscontro della chelazione è notevole perché si accorda con i dati sulle placche. Un peptide che rimuove il rame cataliticamente attivo dalla beta-amiloide dovrebbe spostare l'equilibrio verso il clearance, ridurre il danno ossidativo secondario e, nell'arco di settimane, abbassare il carico di placche. L'osservazione in vivo di Radchenko e il meccanismo in vitro di Tomasello sono coerenti.

BDNF, NGF e la via TrkB (Dolotov 2006)

Il braccio neurotrofico di Semax è più vecchio e meglio consolidato. Il lavoro fondamentale di Dolotov e colleghi, pubblicato su Brain Research nel 2006 (PMID 16996037), ha mostrato che il Semax intranasale regola al rialzo il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e il suo recettore TrkB nell'ippocampo del ratto, influenzando al contempo l'espressione del fattore di crescita nervoso (NGF). La segnalazione BDNF/TrkB è centrale per la plasticità sinaptica ippocampale, il potenziamento a lungo termine e la formazione della memoria.

Questa è la seconda gamba del meccanismo duale. In un modello di Alzheimer che perde l'integrità sinaptica ippocampale nel tempo, un peptide che riduce sia la tossicità amiloide-rame sia riattiva la plasticità guidata da BDNF/NGF dispone di due punti di ingresso meccanicistici indipendenti. Il miglioramento cognitivo riportato da Radchenko in presenza della riduzione delle placche si adatta in modo più pulito a questa combinazione che ai singoli meccanismi.

Contesto: l'ipotesi amiloide e altri approcci

L'ipotesi amiloide domina la ricerca sull'Alzheimer da tre decenni, con risultati clinici disomogenei. L'immunoterapia passiva con aducanumab (Aduhelm) è stata approvata dalla FDA nel 2021 in mezzo a notevoli polemiche e successivamente ritirata. Il lecanemab (Leqembi) ha ricevuto l'approvazione tradizionale nel 2023 e ha dimostrato un rallentamento cognitivo modesto con un tasso notevole di anomalie di imaging correlate all'amiloide (ARIA). Il donanemab ha aggiunto un ulteriore punto di dati. Gli agonisti GLP-1 come approccio non amiloide sono stati testati in EVOKE ed EVOKE+ nel 2025 e non hanno raggiunto gli endpoint primari.

In questo contesto, un piccolo eptapeptide russo con un segnale di riduzione delle placche nell'intervallo dei bassi microgrammi e senza ARIA riportato è insolito. I riscontri di Radchenko e Tomasello non ribaltano l'ipotesi amiloide. La estendono in una direzione poco esplorata in Occidente: la tossicità mediata dai metalli come bersaglio terapeutico, combinata con il ripristino neurotrofico.

Cosa questo NON significa

Un inquadramento onesto conta qui più dell'entusiasmo. I dati di Radchenko 2025 sono preclinici. Rappresentano il più solido segnale di riduzione delle placche pubblicato finora per Semax, ma sono dati su topi. Diversi approcci modificatori dell'amiloide hanno prodotto dati incoraggianti sui roditori senza una traduzione umana riuscita. Il modello APPswe/PS1dE9 cattura alcuni, ma non tutti, i tratti della malattia di Alzheimer umana, e l'Alzheimer clinico è un processo che si svolge per decenni e che nessun modello murino riproduce pienamente.

Non esiste uno studio umano randomizzato controllato di Semax nella malattia di Alzheimer. I dati clinici russi su Semax si concentrano sulla riabilitazione post-ictus, sui disturbi cognitivi in senso più ampio e sulle prestazioni cognitive a breve termine in adulti sani. Un RCT sull'Alzheimer richiederebbe come minimo un programma di fase 2 guidato da biomarcatori, probabilmente con imaging PET amiloide, misurazioni di tau nel liquor o endpoint di fosfo-tau plasmatica, accanto alle scale cognitive consolidate.

Implicazioni per la ricerca futura

I riscontri di Radchenko e Tomasello definiscono un'agenda di ricerca chiara. Spiccano quattro domande.

Primo, il segnale di riduzione delle placche si replica in laboratori indipendenti, in modelli alternativi di Alzheimer (ad esempio 5xFAD, 3xTg-AD) e con intervalli di dosaggio diversi? La replicazione è il punto debole della maggior parte della letteratura neurodegenerativa sui roditori, e Semax non fa eccezione.

Secondo, il meccanismo di chelazione del rame si trasferisce dall'estrazione in vitro di Cu(II) da complessi Cu(II)-amiloide al cervello di roditore intatto in condizioni redox in vivo? La terapia con chelazione dei metalli ha una storia lunga e variegata nella ricerca sull'Alzheimer, dal clioquinolo al PBT2, e il lavoro a livello meccanicistico resta decisivo.

Terzo, come interagiscono i segnali di placca e cognizione con il braccio BDNF/NGF? Separare il contributo della chelazione dal contributo neurotrofico è difficile in un modello in cui operano entrambi i meccanismi. Disegni combinati o knockout specifici di pathway potrebbero risolverlo.

Quarto, la via intranasale merita attenzione continuata. Semax raggiunge il cervello attraverso la via olfattoria e aggira la barriera emato-encefalica, uno degli ostacoli storici per i peptidi terapeutici in neurodegenerazione. I dati APPswe/PS1dE9 sono stati generati con un protocollo pratico e non invasivo, più vicino a quello che uno studio umano potrebbe utilizzare rispetto a un'iniezione stereotassica.

I risultati del 2025 non significano che Semax funzionerà nei pazienti con Alzheimer. Significano che il programma di ricerca attorno a Semax ha prodotto un'ipotesi che non può più essere scartata senza dati. Per i ricercatori interessati agli approcci peptidici in neurodegenerazione, è un cambiamento significativo.

Per laboratori e ricercatori qualificati nell'Unione Europea, il Semax di grado ricerca è disponibile per lavori in vitro e preclinici. Non è un trattamento per l'Alzheimer né un prodotto clinico. È la stessa molecola che il gruppo Radchenko ha dosato nei propri topi transgenici, fornita nella stessa forma.

Riferimenti

1. Radchenko AI, et al. Semax intranasale in topi transgenici APPswe/PS1dE9/Blg. Acta Naturae, 2025. PMID 41479572. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12755871/
2. Tomasello MF, et al. Semax come chelante del rame: estrazione di Cu(II) da complessi Cu(II)-Abeta. Bioinorganic Chemistry and Applications, 2025. PMID 40496623.
3. Dolotov OV, et al. Semax, analogo ACTH(4-10) con effetti nootropici, regola l'espressione di BDNF e TrkB nell'ippocampo del ratto. Brain Research, 2006. PMID 16996037.
4. Filippenkov IB, et al. I peptidi simili all'ACTH normalizzano l'espressione genica dopo occlusione transitoria dell'arteria cerebrale media. Biomedicines, 2024. PMID 39767736.
5. Kaplan AY, et al. Semax in volontari umani sani. Neuroscience Research Communications, 1996.