GLP-1, GIP en glucagon: Triple-agonisten in peptideonderzoek uitgelegd

Het peptideonderzoek heeft zich de afgelopen jaren ontwikkeld van enkelvoudige receptoragonisten zoals semaglutide, via duale concepten zoals tirzepatide, naar triple-agonisten. Deze moleculen activeren tegelijkertijd drie receptoren die relevant zijn voor het energie- en glucosemetabolisme: GLP-1, GIP en glucagon. Daarom worden ze intensief onderzocht als multi-doelwitbenadering in metabolisch onderzoek.

De vragen liggen voor de hand: welke functies hebben deze drie signaleringsroutes, waarom zou hun combinatie nuttig kunnen zijn, en hoe robuust zijn de klinische gegevens tot nu toe? De volgende secties beschrijven de wetenschappelijke grondslagen en de belangrijkste studies.

De drie receptoren in detail

Voor het begrijpen van de benadering is een overzicht van de drie betrokken receptorsystemen en hun fysiologische functies nuttig.

GLP-1-receptor

Het glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) is een incretinehormoon dat in de dunne darm vrijkomt na voedselinname. Activering van de GLP-1-receptor lokt diverse metabolisch relevante effecten uit:

• Glucoseafhankelijke insulinesecretie: GLP-1 stimuleert de bètacellen van de pancreas om insuline af te scheiden, maar alleen wanneer de bloedsuikerspiegel verhoogd is. Dat vermindert het risico op hypoglykemie.
• Eetlustremming: Centrale mechanismen in de hypothalamus en hersenstam versterken het verzadigingsgevoel en verminderen de voedselinname.
• Vertraagde maaglediging: De passage van voedsel door de maag wordt vertraagd, wat postprandiale bloedsuikerpieken afvlakt.

GLP-1-receptoragonisten zoals semaglutide en liraglutide vormen de basis van de huidige incretinentherapie en zijn de best onderzochte klasse op dit gebied.

GIP-receptor

Het glucoseafhankelijk insulinotroop peptide (GIP) is het tweede grote incretinehormoon. De rol ervan werd lang bediscussieerd en het werd soms zelfs als ongunstig beschouwd bij obesitas. Recenter onderzoek heeft dit beeld genuanceerd:

• Insulinerespons: GIP kan de glucoseafhankelijke insulinesecretie versterken en in combinatie met GLP-1 de glucoseregulatie verbeteren.
• Vetstofwisseling: De GIP-receptor is ook tot expressie gebracht op adipocyten. De activering ervan beinvloedt de lipidenopslag en het vetomzetting. De precieze mechanismen zijn nog steeds onderwerp van actief onderzoek.
• Botgezondheid: Osteoprotectieve effecten worden besproken voor GIP. Of en in welke mate dit klinisch relevant is, wordt nog onderzocht.

Klinische gegevens van tirzepatide, een dubbele GLP-1/GIP-agonist, tonen aan dat GIP farmacologisch relevant kan zijn. In spitstudies bereikte de combinatie sterkere effecten op gewicht en glykemische controle dan meerdere eerder vastgestelde GLP-1-gebaseerde vergelijkingsarmen.

Glucagonreceptor

Glucagon wordt traditioneel beschouwd als de tegenstander van insuline omdat het de bloedsuikerspiegel verhoogt. De opname ervan in metabolische stoffen lijkt daarom op het eerste gezicht contraintuïtief. De wetenschappelijke redenering berust erop dat glucagon naast zijn glycemische werking ook andere metabolische effecten kan uitlokken:

• Energieverbruik: Preklinische en vroege klinische gegevens suggereren dat glucagonsignalen het energieverbruik kunnen verhogen.
• Levermetabolisme: Glucagon beinvloedt de hepatische glucoseproductie, glycogenolyse en lipidenmetabolisme.
• Vetafbraak: Verhoogde lipidenmobilisatie en lipideoxidatie worden besproken als mogelijke bijdragen aan gewichtsverlies.

Waarom combineren? De logica van complementaire effecten

Het idee achter multi-agonisten is niet simpelweg "meer receptoren = meer effect". Centraal staan complementaire mechanismen die tegelijkertijd verschillende aspecten van het metabolisme aanpakken.

GLP-1 + GIP: Duale incretineactivering kan de insulinerespons versterken en de glucoseregulatie verbeteren. Of GIP betrouwbaar gastrointestinale bijwerkingen verzacht, is echter niet algemeen vastgesteld en hangt af van de stof, de dosis en het studieontwerp.

GLP-1 + glucagon: GLP-1 kan de bloedsuikerverhogende effecten van glucagon gedeeltelijk compenseren, terwijl glucagon mogelijk bijdraagt aan een hoger energieverbruik.

GIP + glucagon: Complementaire effecten op vetstofwisseling en glycemische homeostase worden besproken voor deze combinatie. Uitspraken over behoud van spiermassa moeten voorlopig voorzichtig worden geformuleerd, omdat de menselijke gegevens nog beperkt zijn.

De drievoudige combinatie beoogt deze principes in één molecuul te verenigen:

• Eetlustvermindering, voornamelijk via GLP-1
• Verbeterde glucoseafhankelijke insulinerespons via GLP-1 en GIP
• Een mogelijke aanvullende bijdrage aan het energieverbruik via glucagon
• Gelijktijdige regulatie van gewicht, glucose en verdere metabolische parameters

Generaties in een oogopslag: Mono -> Duaal -> Triple

De ontwikkeling is vereenvoudigd in te delen in drie generaties:

Generatie 1, mono-agonisten (GLP-1)

• Voorbeelden: semaglutide, liraglutide
• Gewichtsverlies in studies: circa 15 tot 17 % (semaglutide 2,4 mg, STEP-programma)
• Sterkte: goed gekarakteriseerd, brede gegevensbasis
• Beperking: gastrointestinale bijwerkingen, plateaueffect bij gewichtsverlies

Generatie 2, duale agonisten (GLP-1/GIP)

• Voorbeeld: tirzepatide
• Gewichtsverlies in studies: circa 21 tot 23 % (tirzepatide 15 mg, SURMOUNT-1)
• Sterkte: hogere werkzaamheid dan mono-GLP-1 op centrale eindpunten
• Beperking: geen directe glucagonsignaleringsroute

Generatie 3, triple-agonisten (GLP-1/GIP/glucagon)

• Voorbeeld: retatrutide
• Gewichtsverlies in studies: in de gepubliceerde fase-2-studie van retatrutide werd na 48 weken tot 24,2 % gemeld. Voor TRIUMPH-4 communiceerde Lilly in december 2025 toplinegegevens met een gemiddeld absoluut gewichtsverlies van tot 32,3 kg. Dit getal is niet direct vergelijkbaar met percentagewaarden uit andere studies vanwege het andere eindpunt.
• Sterkte: combinatie van gewichts-, glycemische en verdere metabolische effecten
• Beperking: fase-3-programma loopt nog; langetermijnveiligheidsgegevens zijn nog niet beschikbaar

Bewijs voor retatrutide

Retatrutide (LY3437943) is een klinisch ver gevorderde triple-agonist van Eli Lilly. Het peptide activeert de receptoren voor GIP, GLP-1 en glucagon.

Belangrijkste resultaten van de fase-2-studie:

• Dosisafhankelijke gewichtsafname van -8,7 % (1 mg) tot -24,2 % (12 mg) na 48 weken
• Verbeteringen in diverse cardiometabolische parameters, waaronder nuchtere glucose en HbA1c
• Aanwijzingen voor vermindering van levervet in onderzochte subgroepen
• Bijwerkingsprofiel vergelijkbaar met andere op incretine gebaseerde stoffen, voornamelijk gastrointestinaal

Het fase-3-programma TRIUMPH omvat volgens Lilly en ClinicalTrials.gov meerdere indicaties en ontwerpen. Daartoe behoren studies bij obesitas of overgewicht, diabetes type 2, gonartrose, obstructief slaapapneu en cardiovasculaire en renale uitkomsten. De in december 2025 bijgewerkte overzichtspagina van Lilly vermeldt ook studies bij chronische lage rugpijn en MASLD.

Een centraal registratieprotocol is TRIUMPH-1 (NCT05929066) bij obesitas of overgewicht zonder diabetes type 2. Voor cardiovasculaire en renale gebeurtenissen loopt aanvullend TRIUMPH-Outcomes (NCT06383390). Lilly vermeldt verdere resultaten van het ontwikkelingsprogramma voor 2026 op zijn overzichtspagina voor retatrutide; latere tijdstippen hangen af van studievordering en analyse.

Retatrutidemetabolic

Het allereerste drievoudige gewichtsbeheer-peptide dat tegelijkertijd drie receptoren aanspreekt: GIP, GLP-1 en glucagon. Toonde uitzonderlijke resultaten in fase 2-onderzoeken - tot 24% gewichtsreductie. Het meest geavanceerde metabole peptide dat beschikbaar is.

Andere multi-agonisten in onderzoek

Retatrutide is niet de enige benadering. De pijplijn van multi-receptoragonisten blijft groeien:

Survodutide (BI 456906)

Survodutide van Boehringer Ingelheim is een duale GLP-1/glucagon-agonist. Dat onderscheidt het van tirzepatide, dat GLP-1 en GIP combineert.

• In de gepubliceerde fase-2-studie lagen de gemiddelde gewichtsveranderingen na 46 weken afhankelijk van de dosis op tot 14,9 % versus 2,8 % onder placebo
• Er bestaat bijzondere interesse voor MASH en MASLD, omdat glucagonsignalen het hepatische vetstofwisseling kunnen beinvloeden
• Fase-3-studies voor gewichtsmanagement lopen in het SYNCHRONIZE-programma

Mazdutide (LY3305677)

Mazdutide, ontwikkeld door Innovent Biologics in samenwerking met Eli Lilly, is eveneens een duale GLP-1/glucagon-agonist. De klinische ontwikkeling is tot nu toe voornamelijk in China gedocumenteerd.

• In de fase-3-studie GLORY-1 werden na 48 weken gemiddelde gewichtsveranderingen van 11,0 % met 4 mg en 14,0 % met 6 mg gerapporteerd
• De onderzochte populatie is ook relevant, omdat veel obesitasstudies tot nu toe uit westerse cohorten kwamen
• Volgens Innovent was mazdutide in 2025 al goedgekeurd in China voor gewichtsmanagement en glycemische controle bij diabetes type 2

CagriSema (cagrilintide + semaglutide)

Een conceptueel andere benadering van Novo Nordisk: in plaats van een enkele multi-agonist wordt de GLP-1-agonist semaglutide gecombineerd met het amylineanalogon cagrilintide.

• Amyline versterkt het verzadigingsgevoel via andere signaleringsroutes dan GLP-1
• In de in 2025 in het New England Journal of Medicine gepubliceerde fase-3-studies meldde REDEFINE-1 circa 22,7 % en REDEFINE-2 circa 15,7 % gewichtsverlies bij obesitas of overgewicht met diabetes type 2
• Geen glucagonagonisme, maar een alternatieve multi-doelwitbenadering
• Toont aan dat multi-doelwitconcepten niet beperkt zijn tot incretinereceptoren

Vooruitzichten: Wat komt er na triple-agonisten?

Het onderzoek stopt niet bij drie receptoren. Meerdere ontwikkelingsrichtingen tekenen zich af:

Quad-agonisten en daarboven: theoretisch zouden verdere receptoren zoals amyline- of FGF21-signaleringsroutes geintegreerd kunnen worden. Met elk extra doelwit nemen echter ook de complexiteit van de dosisvinding en het risico op onverwachte interacties toe.

Orale formuleringen: de meeste huidige peptideagonisten worden subcutaan toegediend. Orale toedieningsvormen zouden de praktische toepasbaarheid kunnen vergroten, maar zijn farmacologisch veeleisend voor complexere peptiden.

Gepersonaliseerde combinaties: in plaats van een enkele multi-agonist voor iedereen zouden op de langere termijn verschillende metabolische fenotypen gerichter kunnen worden aangepakt.

Weefselselektieve agonisten: peptiden die bij voorkeur in bepaalde weefsels werken, bijvoorbeeld sterker in de lever en minder systemisch, zouden bijwerkingen verder kunnen verminderen.

Veelgestelde vragen