Metabolische peptiden van de volgende generatie: Survodutide, Mazdutide en Cagrilintide
Voorbij semaglutide en tirzepatide: metabolische peptiden van de volgende generatie, waaronder survodutide, mazdutide en cagrilintide. Mechanismen, klinische studies en huidige onderzoeksstatus.
Semaglutide en tirzepatide bepalen momenteel het referentiepunt voor op incretine gebaseerde gewichtstherapie. De volgende golf van metabolische peptiden onderzoekt of bredere combinaties van signaalroutes, of de koppeling van GLP-1 aan niet-incretine verzadigingssignalen, die resultaten kan uitbreiden naar obesitas, type 2-diabetes en leverziekte.
Drie programma's worden vaak samen besproken maar werken op verschillende manieren: survodutide, mazdutide en cagrilintide. Twee zijn GLP-1/glucagon dubbele agonisten, terwijl cagrilintide een amyline-analoog is dat voornamelijk wordt ontwikkeld als onderdeel van CagriSema met semaglutide.
Uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden
Dit artikel bespreekt verbindingen in klinische ontwikkeling en, in sommige gevallen, verbindingen met goedgekeurd gebruik in specifieke regio's. De regulatoire status verschilt per molecule en markt. De inhoud is educatief en vormt geen medisch advies.
Survodutide (BI 456906): De dubbele GLP-1/glucagon-agonist
Survodutide is een dubbele GLP-1- en glucagonreceptoragonist ontwikkeld door Boehringer Ingelheim onder licentie van Zealand Pharma. Het combineert de eet- en maagontledigingseffecten die gepaard gaan met GLP-1-signalering met glucagonreceptoractiviteit die hepatische lipideoxidatie en energieverbruik kan ondersteunen.
Waarom glucagon toevoegen?
Activering van de glucagonreceptor kan de bloedsuikerspiegel verhogen, maar is ook verbonden met veranderingen in de verwerking van levervet en de energiebalans. Daarom worden GLP-1/glucagon dubbele agonisten niet alleen onderzocht bij obesitas, maar ook bij MASH en gerelateerde levereindpunten.
Dit maakt survodutide relevant voor onderzoekers die met metabolische disfunctie geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) en meer specifiek met metabolische disfunctie geassocieerde steatohepatitis (MASH) volgen.
Klinische studiegegevens
Survodutide heeft fase 2-gegevens opgeleverd bij obesitas en MASH:
- Gewichtsverlies: In obesitasstudies rapporteerden de groepen met de hoogste dosis een vermindering van het lichaamsgewicht van ongeveer 18-19% over 46 weken.
- Levereindpunten: In Boehringers fase 2 MASH-mededeling toonde tot 83,0% van de behandelde volwassenen verbetering van MASH ten opzichte van placebo, en tot 64,5% van de volwassenen met F2/F3-fibrose bereikte na 48 weken fibroseverbetering zonder verslechtering van MASH. Dezelfde update rapporteerde tot 64,3% relatieve vermindering van het levervetgehalte en dat 87,0% van de volwassenen ten minste 30% relatieve vermindering van levervet bereikte. (Boehringer, 7 juni 2024)
- Fase 3-programma: Het obesitasprogramma van Boehringer omvat de SYNCHRONIZE-studies. Voor leverziekte kondigde het bedrijf de fase 3-onderzoeken LIVERAGE en LIVERAGE-Cirrhosis aan in oktober 2024. (Boehringer, 8 oktober 2024)
- Breakthrough Therapy-aanwijzing: De Amerikaanse FDA verleende survodutide de aanwijzing Breakthrough Therapy voor volwassenen met niet-cirrotische MASH en matige of gevorderde fibrose in september 2024, volgens de aankondiging van Boehringer in oktober 2024. (Boehringer, 8 oktober 2024)
Ontwikkelingsfocus
Survodutide wordt onderzocht voor zowel gewichtsverlies als leverziekteëindpunten, in tegenstelling tot GLP-1-programma's die voornamelijk zijn gericht op obesitas en glycemische controle.
Mechanismesamenvatting
| Doelwit | Effect |
|---|---|
| GLP-1-receptor | Vermindering van eetlust, insulinesecretie, vertraging van maagontlediging |
| Glucagonreceptor | Verhoogd energieverbruik, hepatische vetoxidatie, verminderde opslag van leverlipiden |
Mazdutide (IBI362 / LY3305677): Een parallel GLP-1/glucagon-programma
Mazdutide is ook een dubbele GLP-1/glucagonreceptoragonist. Innovent beschrijft het als in-licentie van Lilly, niet andersom. De tussentijdse materialen van Innovent uit 2025 vermelden de programmarechten voor vasteland-China, Hongkong, Taiwan en Macao. (Innovent tussentijdse resultaten 2024, Innovent tussentijdse resultaten 2025)
Ontwikkelingstijdlijn
De late-fase-ontwikkeling van mazdutide splitste obesitas en type 2-diabetes in afzonderlijke programma's:
- Obesitas/overgewicht: Innovent rapporteerde dat de eerste mazdutide NDA voor chronisch gewichtsbeheer bij volwassenen met obesitas of overgewicht werd geaccepteerd door de NMPA van China in februari 2024. (Innovent tussentijdse resultaten 2024)
- Type 2-diabetes: Innovent rapporteerde dat een tweede mazdutide NDA voor T2D werd geaccepteerd door de NMPA van China in augustus 2024. (Innovent tussentijdse resultaten 2024)
- Goedkeuringsstatus: De tussentijdse presentatie van Innovent uit 2025 vermeldde mazdutide als goedgekeurd in vasteland-China, Hongkong, Taiwan en Macao voor obesitas (4/6 mg) en T2DM (4/6 mg). (Innovent tussentijdse resultaten 2025)
De studienamen moeten ook worden onderscheiden. GLORY-1 was een fase 3-studie bij obesitas/overgewicht. DREAMS-1, DREAMS-2 en DREAMS-3 waren de fase 3-diabetesstudies. Het is daarom niet juist om GLORY-1 te omschrijven als een T2D-studie.
Klinische resultaten
De beschikbare Innovent-materialen ondersteunen een voorzichtiger samenvatting:
- Obesitas: Innovent rapporteerde dat GLORY-1 zijn primaire en alle secundaire eindpunten haalde bij volwassenen met obesitas of overgewicht. In de ADA-update van juni 2024 produceerde mazdutide 6 mg een placebo-gecorrigeerd gewichtsverlies van 14,4% in week 48. (Innovent tussentijdse resultaten 2024)
- Levervet: In dezelfde update rapporteerde Innovent een 80,2% vermindering van het levervetgehalte in week 48 bij GLORY-1-deelnemers met een uitgangswaarde van levervetgehalte van ten minste 10%. (Innovent tussentijdse resultaten 2024)
- Type 2-diabetes: Innovent verklaarde in 2024 dat DREAMS-1 en DREAMS-2 de studie-eindpunten hadden gehaald, met DREAMS-3 nog lopend. (Innovent tussentijdse resultaten 2024)
- Breder programma: De materialen van Innovent uit 2025 tonen extra ontwikkeling bij obesitas, obesitas met OSA, obesitas met MAFLD, MASH, HFpEF en adolescente obesitas. (Innovent tussentijdse resultaten 2025)
De betrokkenheid van Lilly
De samenwerkingsstructuur is belangrijk omdat die vaak verkeerd wordt weergegeven. Op basis van Innovents eigen mededelingen is mazdutide een door Lilly ontwikkeld GCG/GLP-1-programma dat Innovent in-licentie heeft genomen voor zijn regionale rechten.
Veld van dubbele agonisten
Survodutide en mazdutide richten zich beiden op GLP-1- en glucagonreceptoren, maar de publieke datapakketten, regionale rechten en ontwikkelingsprioriteiten verschillen. Vergelijkingen tussen studies moeten voorzichtig worden behandeld.
Cagrilintide: De amyline-analoog-aanpak
Cagrilintide neemt een andere route. Het is een langwerkend amyline-analoog ontwikkeld door Novo Nordisk, geen GLP-1-peptide. Amyline wordt samen met insuline uitgescheiden en draagt bij aan verzadigingssignalering, maagontlediging en postprandiale glucagonregulering.
Waarom amyline?
Amyline werkt via neurale routes die slechts gedeeltelijk overlappen met GLP-1-signalering. Daarom is cagrilintide voornamelijk ontwikkeld als combinatiepartner voor semaglutide, in plaats van als directe vervanging voor GLP-1-receptoragonisten.
CagriSema: Het combinatieprogramma
Het voornaamste verhaal in de late fase is CagriSema, een vaste-dosis-combinatie van cagrilintide en semaglutide 2,4 mg.
Het fase 3-programma REDEFINE ondersteunt een nauwkeuriger samenvatting:
- Gewichtsverlies: In REDEFINE-1 was de geschatte gemiddelde verandering in lichaamsgewicht in week 68 -20,4% met CagriSema versus -3,0% met placebo onder een estimand gerapporteerd in de fase 3-publicatiesamenvatting. (ACC-samenvatting van NEJM-publicatie, 2 juli 2025)
- Vergelijking met componenten: Hetzelfde rapport stelt dat CagriSema meer gewichtsverlies produceerde dan cagrilintide alleen, semaglutide alleen of placebo in REDEFINE-1, en een vergelijkbaar patroon werd gerapporteerd in REDEFINE-2 voor volwassenen met obesitas en T2D. (ACC-samenvatting van NEJM-publicatie, 2 juli 2025)
- Responderpercentages: De ACC-samenvatting merkt op dat meer CagriSema-ontvangers de drempelwaarden voor gewichtsverlies van >=5%, >=20%, >=25% en >=30% bereikten versus placebo in REDEFINE-1. (ACC-samenvatting van NEJM-publicatie, 2 juli 2025)
- Estimands zijn relevant: Gerapporteerde REDEFINE-1-gewichtsverliescijfers kunnen verschillen omdat de studie meer dan een estimand rapporteerde. Cijfers als -20,4% en -22,7% weerspiegelen verschillende analyseframeworks van dezelfde fase 3-dataset, geen tegenstrijdigheid.
Cagrilintide als monotherapie
Als monotherapie toonde cagrilintide ook onafhankelijke activiteit in fase 2. De Lancet-studie geindexeerd op PubMed rapporteerde gemiddeld gewichtsverlies van 6,0% tot 10,8% in week 26, afhankelijk van de dosis, met 10,8% bij de 4,5 mg-dosis. (PubMed / Lancet fase 2-studie)
Combinatielogica
CagriSema is een combinatiestrategie, geen breder receptorprofiel in een enkel molecuul. De redenering is het combineren van GLP-1-signalering met verzadigingseffecten via de amylineroute.
Vergelijking: dubbele agonisten, amyline-analogen en drievoudige agonisten
Deze programma's worden vaak samen gegroepeerd omdat ze allemaal voorbij de eerste generatie GLP-1-monotherapie liggen, maar ze lossen niet hetzelfde probleem op dezelfde manier op.
Mechanismevergelijking
| Peptide | Doelwitten | Ontwikkelaar | Voornaamste onderscheid |
|---|---|---|---|
| Survodutide | GLP-1 + glucagon | Boehringer Ingelheim / Zealand Pharma | Gevorderd MASH- en obesitasprogramma |
| Mazdutide | GLP-1 + glucagon | Innovent / Lilly | Regionale goedkeuringen gerapporteerd door Innovent plus brede metabolische pipeline |
| Cagrilintide | Amylinereceptor | Novo Nordisk | Hoofdrol als combinatie met semaglutide |
| Retatrutide | GLP-1 + GIP + glucagon | Eli Lilly | Klinisch drievoudige agonist-programma |
Kernpunten
Survodutide en mazdutide zijn beide GLP-1/glucagon dubbele agonisten, maar hun publieke ontwikkelingsverhalen verschillen. Survodutide wordt sterk geassocieerd met MASH- en fibrose-eindpunten, terwijl de publieke mededelingen van mazdutide nadruk leggen op obesitas, T2D en een uitbreidend cardiometabolisch programma in Groot-China.
Cagrilintide hoort thuis in dezelfde bredere metabolische discussie, maar niet in de smalle categorie van GLP-1-peptiden. De waarde ervan ligt in zijn rol als amyline-analoog dat gecombineerd kan worden met semaglutide.
Retatrutide is relevant als referentiepunt omdat het de drievoudige agonist-strategie vertegenwoordigt, maar het is een ander molecuul en een ander ontwikkelingsprogramma dan de drie die hier worden behandeld.
Wat volgt voor GLP-1-onderzoek
Verschillende thema's bepalen de volgende fase van de ontwikkeling van metabolische peptiden:
Orale formuleringen
Oraal semaglutide toonde aan dat op peptiden gebaseerde behandeling van obesitas en diabetes niet per se injectiegebonden hoeft te blijven. Nieuwere orale programma's proberen de blootstelling, het gebruiksgemak en de doseringsflexibiliteit te verbeteren, hoewel injecteerbare formuleringen nog steeds domineren in late-fase-pipelines.
Combinatiebenaderingen
CagriSema is een voorbeeld van het combineren van complementaire routes in plaats van meer receptoractiviteit toe te voegen in een enkel molecuul. Vergelijkbare logica wordt onderzocht met andere metabolische hormonen en eetlustregulerende signalen.
Op de lever gerichte peptiden
De survodutide-gegevens hielden de aandacht gericht op leverspecifieke eindpunten zoals MASH-resolutie en fibroseverbetering zonder verslechtering van MASH. Dat heeft de interesse vergroot in stoffen die mogelijk zowel de obesitas- als de hepatische ziektebiologie kunnen beinvloeden.
Lichaamssamenstelling
Naarmate groter gewichtsverlies beter haalbaar wordt, worden meer programma's niet alleen beoordeeld op totale gewichtsreductie, maar ook op effecten op vetvrije massa, cardiometabolische markers en langetermijntolerantie.
Evoluerend veld
Dit gebied verandert snel. De studiestatus, goedgekeurde indicaties en gepubliceerde eindpunten moeten worden geverifieerd aan de hand van primaire bedrijfsmededelingen, studieregisters en peer-reviewed publicaties.
Geselecteerde bronnen
- Boehringer Ingelheim: survodutide fase 2 MASH/fibrose-update (7 juni 2024)
- Boehringer Ingelheim: FDA Breakthrough Therapy-aanwijzing en fase 3 MASH-programma (8 oktober 2024)
- Innovent Biologics tussentijdse resultaten 2024
- Innovent Biologics tussentijdse resultaten 2025
- ACC-samenvatting van REDEFINE-1 en REDEFINE-2 / NEJM-publicatiecontext (2 juli 2025)
- PubMed-vermelding voor de cagrilintide fase 2 Lancet-studie
Veelgestelde vragen
Dit artikel is bedoeld voor educatieve doeleinden. Het bespreekt gepubliceerde informatie over klinische ontwikkeling en regulatoire status, die in de loop van de tijd kan veranderen en per regio verschilt. Raadpleeg voor de meest actuele informatie primaire bedrijfsmededelingen, studieregisters en peer-reviewed literatuur.