Semax en Alzheimer: wat het 2025-onderzoek naar amyloïde plaques betekent

Een in 2025 in Acta Naturae verschenen studie rapporteert een van de tot nu toe meest opvallende signalen voor een intranasaal peptide in een Alzheimer-model. Bij APPswe/PS1dE9/Blg transgene muizen, een gevestigd model van beta-amyloïdpathologie, verminderden 15 doses Semax van 50 microgram per kilogram de corticale plaques met een factor 2,8 en de hippocampale plaques met een factor 2,6 ten opzichte van onbehandelde controles. De cognitieve functie verbeterde parallel. Het effect hield aan tot latere levensfases, van 7,5 tot 8,5 maanden.

Het resultaat komt uit een dierstudie, niet uit een klinische trial. Toch verschuift het de aannemelijkheid van Semax in het neurodegeneratieve onderzoek, vooral in het licht van een tweede 2025-publicatie die een concreet moleculair mechanisme voorstelt: koperchelatie aan beta-amyloïde.

Semaxcognitive

Hersenverbeterend noötropisch peptide afgeleid van ACTH. Verhoogt BDNF (brain-derived neurotrophic factor), verbetert focus, geheugen en mentale helderheid. Veel gebruikt in de Russische klinische praktijk voor cognitieve verbetering.

Wat de studie heeft laten zien (Radchenko 2025)

Studieopzet

De Radchenko-groep van het Instituut voor Moleculaire Genetica gebruikte de APPswe/PS1dE9/Blg transgene lijn. Deze lijn brengt twee menselijke familiale Alzheimer-mutaties gelijktijdig tot expressie: de Zweedse dubbele APP-mutatie en de exon-9-deletie van preseniline-1. Het model ontwikkelt karakteristieke amyloïde plaques en gedragstekorten die essentiële kenmerken van de menselijke Alzheimer-pathologie weerspiegelen.

De dieren kregen Semax in een dosis van 50 microgram per kilogram intranasaal. Vijftien doses werden toegediend in een tweedaags ritme gedurende een maand. Beoordeeld werden de plaquebelasting in cortex en hippocampus, gedragsmatige cognitie en de persistentie tot op latere leeftijd.

Resultaten

De kerncijfers zijn ongebruikelijk voor een neurodegeneratieve interventie. De dichtheid van corticale amyloïde plaques daalde ten opzichte van onbehandelde transgene controles met een factor 2,8. De dichtheid van hippocampale plaques daalde met een factor 2,6. Beide reducties waren statistisch robuust en consistent tussen de dieren.

De gedragsmatige cognitie verbeterde parallel aan de plaquevermindering. Behandelde muizen presteerden beter op de gebruikte cognitieve tests, wat overeenkomt met het verwachte patroon wanneer amyloïdreductie zich vertaalt in functioneel voordeel en niet louter een biochemische verschuiving blijft. De persistentiebevinding is even belangrijk als het acute effect: het signaal bleef stabiel op 7,5 tot 8,5 maanden, wat suggereert dat de behandeling van een maand een verandering teweegbracht die langer duurde dan het doseringsvenster.

Mechanisme: hoe Semax werkt

Twee bewijsgrondslagen convergeren inmiddels naar een duaal mechanisme voor Semax in de Alzheimer-verwante biologie. De eerste is een directe biochemische interactie met de pathologische beta-amyloïdesoort. De tweede is de sinds lang gevestigde neurotrofe as die Semax in de hippocampus activeert.

Koperchelatie (Tomasello 2025)

In een aparte 2025-publicatie in Bioinorganic Chemistry and Applications (Tomasello MF et al., PMID 40496623) melden de auteurs dat Semax als koperchelator werkt. In vitro onttrekt Semax Cu(II)-ionen aan reeds gevormde Cu(II)-beta-amyloïde complexen. Dat is relevant omdat koperbinding aan beta-amyloïde wordt beschouwd als een van de aandrijvers van redox-stress, de vorming van reactieve zuurstofsoorten en oligomeer-toxiciteit. Door de redoxactiviteit van deze complexen te dempen zou Semax een van de schadelijkste gevolgen van amyloïdeaccumulatie onderbreken, nog voordat de plaques zelf zijn verwijderd.

De chelatievinding is opmerkelijk omdat ze samengaat met de plaquedata. Een peptide dat katalytisch actief koper uit beta-amyloïde verwijdert, zou het evenwicht in de richting van klaring verschuiven, secundaire oxidatieve schade verminderen en over weken de plaquebelasting verlagen. De in-vivowaarneming van Radchenko en het in-vitromechanisme van Tomasello zijn consistent.

BDNF, NGF en de TrkB-route (Dolotov 2006)

De neurotrofe tak van Semax is ouder en beter onderbouwd. Het funderende werk van Dolotov en collega's, gepubliceerd in Brain Research in 2006 (PMID 16996037), toonde aan dat intranasaal Semax brain-derived neurotrophic factor (BDNF) en zijn receptor TrkB opreguleert in de hippocampus van de rat en tegelijkertijd de expressie van nerve growth factor (NGF) beïnvloedt. BDNF/TrkB-signalering is centraal voor hippocampale synaptische plasticiteit, langetermijnpotentiëring en geheugenvorming.

Dat is de tweede poot van het duale mechanisme. In een Alzheimer-model dat in de loop van de tijd hippocampale synaptische integriteit verliest, heeft een peptide dat zowel amyloïde-koper-toxiciteit vermindert als BDNF/NGF-gestuurde plasticiteit opnieuw activeert twee onafhankelijke mechanistische ingangspunten. De door Radchenko gerapporteerde cognitieve verbetering bij gelijktijdige plaquevermindering past schoner bij deze combinatie dan bij elk mechanisme afzonderlijk.

Context: de amyloïdhypothese en andere benaderingen

De amyloïdhypothese domineert het Alzheimer-onderzoek al drie decennia, met ongelijke klinische resultaten. Passieve immunotherapie met aducanumab (Aduhelm) werd in 2021 door de FDA goedgekeurd onder aanzienlijke controverse en later ingetrokken. Lecanemab (Leqembi) kreeg in 2023 reguliere goedkeuring en vertoonde bescheiden cognitieve vertraging met een opmerkelijk percentage amyloïdgerelateerde beeldvormingsafwijkingen (ARIA). Donanemab voegde een ander datapunt toe. GLP-1-agonisten als niet-amyloïde benadering werden in 2025 getest in EVOKE en EVOKE+ en haalden de primaire eindpunten niet.

Tegen deze achtergrond is een klein Russisch heptapeptide met een plaquevermindering in het lage microgrambereik en zonder gerapporteerde ARIA ongebruikelijk. De bevindingen van Radchenko en Tomasello werpen de amyloïdhypothese niet omver. Ze breiden haar uit in een richting die in het Westen weinig is onderzocht: metaalgemedieerde toxiciteit als therapeutisch doelwit, gecombineerd met neurotrofe herstel.

Wat dit NIET betekent

Eerlijke kadering is hier belangrijker dan enthousiasme. De Radchenko-data van 2025 zijn preklinisch. Ze vormen het tot nu toe sterkste gepubliceerde plaquevermindersignaal voor Semax, maar het zijn muizendata. Een aantal amyloïdmodificerende benaderingen heeft bemoedigende knaagdierdata opgeleverd zonder succesvolle vertaling naar de mens. Het APPswe/PS1dE9-model vangt sommige, maar niet alle kenmerken van de menselijke ziekte van Alzheimer op, en klinische Alzheimer is een proces van decennia dat geen muismodel volledig reproduceert.

Er is geen humane gerandomiseerde gecontroleerde studie van Semax bij de ziekte van Alzheimer. De klinische Russische data over Semax concentreren zich op postCVA-revalidatie, cognitieve stoornissen in bredere zin en kortetermijn-cognitieve prestaties bij gezonde volwassenen. Een Alzheimer-RCT zou minimaal een biomarkergestuurd fase 2-programma vereisen, waarschijnlijk met PET-amyloïdbeeldvorming, CSF-tau-metingen of plasma-fosfo-tau-eindpunten, naast gevestigde cognitieve schalen.

Implicaties voor verder onderzoek

De bevindingen van Radchenko en Tomasello definiëren een duidelijke onderzoeksagenda. Vier vragen vallen op.

Ten eerste: repliceert het plaquevermindersignaal zich in onafhankelijke laboratoria, in alternatieve Alzheimer-modellen (bijvoorbeeld 5xFAD, 3xTg-AD) en bij andere doseringsintervallen? Replicatie is het zwakke punt van het meeste knaagdier-neurodegeneratief onderzoek en Semax vormt daarop geen uitzondering.

Ten tweede: vertaalt het koperchelatiemechanisme zich van in-vitro-extractie van Cu(II) uit Cu(II)-amyloïdecomplexen naar de intacte knaagdierhersenen onder in-vivo-redoxomstandigheden? Metaalchelatietherapie heeft in Alzheimer-onderzoek een lange en gemengde geschiedenis, van clioquinol tot PBT2, en mechanistisch werk blijft beslissend.

Ten derde: hoe interageren de plaque- en cognitie-signalen met de BDNF/NGF-tak? De chelatiebijdrage van de neurotrofe bijdrage scheiden is moeilijk in een model waarin beide mechanismen werken. Combinatieontwerpen of pad-specifieke knockouts zouden dit kunnen oplossen.

Ten vierde verdient de intranasale toedieningsweg verdere aandacht. Semax bereikt de hersenen via de olfactorische route en omzeilt de bloed-hersenbarrière, wat een van de aanhoudende obstakels is voor peptide-therapeutica in neurodegeneratie. De APPswe/PS1dE9-data werden gegenereerd met een praktisch, niet-invasief protocol dat dichter bij wat een humane studie zou kunnen gebruiken ligt dan een stereotactische injectie.

De resultaten van 2025 betekenen niet dat Semax zal werken bij Alzheimer-patiënten. Ze betekenen dat het onderzoeksprogramma rondom Semax een hypothese heeft voortgebracht die niet meer zonder data kan worden afgedaan. Voor onderzoekers die geïnteresseerd zijn in peptide-benaderingen in neurodegeneratie is dat een zinvolle verschuiving.

Voor gekwalificeerde laboratoria en onderzoekers in de Europese Unie is Semax van onderzoekskwaliteit beschikbaar voor in-vitro- en preklinisch werk. Het is geen Alzheimer-therapie en geen klinisch product. Het is hetzelfde molecuul dat de groep Radchenko aan haar transgene muizen toediende, geleverd in dezelfde vorm.

Referenties

1. Radchenko AI, et al. Intranasaal Semax in APPswe/PS1dE9/Blg transgene muizen. Acta Naturae, 2025. PMID 41479572. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12755871/
2. Tomasello MF, et al. Semax als koperchelator: extractie van Cu(II) uit Cu(II)-Abeta-complexen. Bioinorganic Chemistry and Applications, 2025. PMID 40496623.
3. Dolotov OV, et al. Semax, een ACTH(4-10)-analogon met nootropische effecten, reguleert BDNF- en TrkB-expressie in de hippocampus van de rat. Brain Research, 2006. PMID 16996037.
4. Filippenkov IB, et al. ACTH-achtige peptiden normaliseren genexpressie na tijdelijke occlusie van de arteria cerebri media. Biomedicines, 2024. PMID 39767736.
5. Kaplan AY, et al. Semax bij gezonde menselijke vrijwilligers. Neuroscience Research Communications, 1996.