GLP-1, GIP e glucagao: Triple agonistas na investigacao de peptidos

A investigacao de peptidos evoluiu nos ultimos anos dos agonistas de receptor unico, como a semaglutida, passando por conceitos duais como a tirzepatida, para os triple agonistas. Estas moleculas activam simultaneamente tres receptores relevantes para o metabolismo energetico e da glicose: GLP-1, GIP e glucagao. Por isso, sao estudadas intensivamente como abordagem de multiplos alvos na investigacao metabolica.

As questoes sao logicas: que funcoes desempenham estas tres vias de sinalizacao, porque poderia ser util a sua combinacao e quao solidos sao os dados clinicos disponveis ate ao momento? As seccoes seguintes descrevem os fundamentos cientificos e os estudos mais relevantes.

Os tres receptores em detalhe

Para compreender a abordagem, e util um resumo dos tres sistemas de receptores envolvidos e das suas funcoes fisiologicas.

Receptor GLP-1

O peptido semelhante ao glucagao do tipo 1 (GLP-1) e uma hormona incretina libertada no intestino delgado apos a ingestao de alimentos. A activacao do receptor GLP-1 desencadeia varios efeitos metabolicamente relevantes:

• Secrecao de insulina dependente da glicose: o GLP-1 estimula as celulas beta do pancreas a secretar insulina, mas apenas quando a glicemia esta elevada. Isso reduz o risco de hipoglicemia.
• Supressao do apetite: mecanismos centrais no hipotalamo e no tronco cerebral intensificam a sensacao de saciedade e reduzem a ingestao de alimentos.
• Esvaziamento gastrico retardado: a passagem dos alimentos pelo estomago e abrandada, o que atenua os picos glicemicos pos-prandiais.

Os agonistas do receptor GLP-1, como a semaglutida e a liraglutida, constituem a base da terapeutica incretina actual e sao a classe mais estudada nesta area.

Receptor GIP

O peptido insulinotropico dependente da glicose (GIP) e a segunda grande hormona incretina. O seu papel foi longamente debatido e chegou a ser considerado desfavoravel na obesidade. Investigacoes mais recentes produziram uma visao mais matizada:

• Resposta insulinica: o GIP pode reforcar a secrecao de insulina dependente da glicose e, em combinacao com o GLP-1, melhorar o controlo glicemico.
• Metabolismo das gorduras: o receptor GIP e tambem expresso em adipocitos. A sua activacao influencia o armazenamento de lipidos e a renovacao das gorduras. Os mecanismos precisos continuam a ser objecto de investigacao activa.
• Saude ossea: efeitos osteoprotectores tem sido discutidos para o GIP. Se e em que medida isso e clinicamente relevante, ainda esta a ser investigado.

Os dados clinicos da tirzepatida, um agonista dual GLP-1/GIP, demonstram que o GIP pode ser farmacologicamente relevante. Em estudos pivotais, a combinacao obteve efeitos mais marcados sobre o peso e o controlo glicemico do que varios braquios comparadores baseados em GLP-1 anteriormente estabelecidos.

Receptor do glucagao

O glucagao e tradicionalmente considerado o antagonista da insulina porque eleva a glicemia. A sua inclusao em agentes metabolicos parece por isso contraintuitiva a primeira vista. A logica cientifica baseia-se no facto de o glucagao poder desencadear efeitos metabolicos para alem da sua accao glicemica:

• Dispendio energetico: dados pre-clinicos e clinicos precoces sugerem que os sinais do glucagao podem aumentar o dispendio energetico.
• Metabolismo hepatico: o glucagao influencia a producao hepatica de glicose, a glicogenolise e o metabolismo lipidico.
• Degradacao das gorduras: o aumento da mobilizacao e da oxidacao lipidica sao discutidos como possiveis contribuicoes para a reducao de peso.

Porque combinar? A logica dos efeitos complementares

A ideia por tras dos multi-agonistas nao e simplesmente "mais receptores = mais efeito". No centro estao mecanismos complementares que abordam diferentes aspectos do metabolismo simultaneamente.

GLP-1 + GIP: a activacao incretina dual pode reforcar a resposta insulinica e melhorar o controlo glicemico. Que o GIP atenue de forma fiavel os efeitos secundarios gastrointestinais nao esta, contudo, geralmente estabelecido e depende do composto, da dose e do desenho do estudo.

GLP-1 + glucagao: o GLP-1 pode compensar parcialmente os efeitos hiperglicemiantes do glucagao, enquanto o glucagao pode contribuir para um maior dispendio energetico.

GIP + glucagao: efeitos complementares sobre o metabolismo lipidico e a homeostase glicemica sao discutidos para esta combinacao. As afirmacoes sobre a preservacao da massa muscular devem ser formuladas com cautela por ora, dado que os dados em humanos continuam limitados.

A combinacao tripla pretende reunir estes principios numa unica molecula:

• Reducao do apetite, principalmente atraves do GLP-1
• Resposta insulinica dependente da glicose melhorada atraves do GLP-1 e GIP
• Uma possivel contribuicao adicional para o dispendio energetico atraves do glucagao
• Regulacao simultanea do peso, da glicose e de outros parametros metabolicos

Geracoes numa perspectiva geral: Mono -> Dual -> Triple

O desenvolvimento pode ser dividido de forma simplificada em tres geracoes:

Geracao 1, mono-agonistas (GLP-1)

• Exemplos: semaglutida, liraglutida
• Reducao de peso em estudos: aproximadamente 15 a 17 % (semaglutida 2,4 mg, programa STEP)
• Pontos fortes: bem caracterizados, ampla base de dados
• Limitacao: efeitos secundarios gastrointestinais, efeito plateau na reducao de peso

Geracao 2, agonistas duais (GLP-1/GIP)

• Exemplo: tirzepatida
• Reducao de peso em estudos: aproximadamente 21 a 23 % (tirzepatida 15 mg, SURMOUNT-1)
• Pontos fortes: maior eficacia do que o mono-GLP-1 em endpoints chave
• Limitacao: sem via directa de sinalizacao do glucagao

Geracao 3, triple agonistas (GLP-1/GIP/glucagao)

• Exemplo: retatrutida
• Reducao de peso em estudos: no estudo de fase 2 publicado da retatrutida foi relatada uma reducao de ate 24,2 % apos 48 semanas. Para o TRIUMPH-4, a Lilly comunicou em dezembro de 2025 dados topline com uma perda de peso absoluta media de ate 32,3 kg. Este valor nao e directamente comparavel com percentagens de outros estudos devido ao diferente parametro de avaliacao.
• Pontos fortes: combinacao de efeitos sobre o peso, a glicemia e outros parametros metabolicos
• Limitacao: o programa de fase 3 ainda decorre; os dados de seguranca a longo prazo nao estao ainda disponiveis

Evidencia para a retatrutida

A retatrutida (LY3437943) e um triple agonista clinicamente avancado da Eli Lilly. O peptido activa os receptores para GIP, GLP-1 e glucagao.

Principais resultados do estudo de fase 2:

• Reducao de peso dependente da dose de -8,7 % (1 mg) a -24,2 % (12 mg) apos 48 semanas
• Melhorias em varios parametros cardiometabolicos, incluindo glicose em jejum e HbA1c
• Indicios de reducoes da gordura hepatica nos subgrupos analisados
• Perfil de efeitos secundarios semelhante ao de outros agentes baseados em incretinas, predominantemente gastrointestinal

O programa de fase 3 TRIUMPH abrange, segundo a Lilly e o ClinicalTrials.gov, varias indicacoes e desenhos. Incluem estudos em obesidade ou excesso de peso, diabetes tipo 2, gonartrose, apneia obstrutiva do sono e resultados cardiovasculares e renais. A pagina de resumo da Lilly actualizada em dezembro de 2025 menciona tambem estudos em lombalgia cronica e MASLD.

Um protocolo central de registo e o TRIUMPH-1 (NCT05929066) para obesidade ou excesso de peso sem diabetes tipo 2. Para eventos cardiovasculares e renais corre adicionalmente o TRIUMPH-Outcomes (NCT06383390). A Lilly indica mais resultados do programa de desenvolvimento para 2026 na sua pagina de resumo da retatrutida; prazos posteriores dependem do avanco do estudo e da analise.

Retatrutidemetabolic

Primeiro péptido de tripla ação para gestão do peso, visando três recetores em simultâneo: GIP, GLP-1 e glucagon. Resultados excecionais em ensaios de Fase 2 - até 24% de redução de peso. O péptido metabólico mais avançado disponível.

Outros multi-agonistas em investigacao

A retatrutida nao e a unica abordagem. A pipeline de agonistas multi-receptor continua a crescer:

Survodutida (BI 456906)

A survodutida da Boehringer Ingelheim e um agonista dual GLP-1/glucagao. Isso distingue-a da tirzepatida, que combina GLP-1 e GIP.

• No estudo de fase 2 publicado, as variacoes medias de peso apos 46 semanas atingiram ate 14,9 % consoante a dose, face a 2,8 % no grupo placebo
• Existe especial interesse na MASH e MASLD, uma vez que os sinais do glucagao podem influenciar o metabolismo lipidico hepatico
• Os estudos de fase 3 para gestao do peso decorrem no programa SYNCHRONIZE

Mazdutida (LY3305677)

A mazdutida, desenvolvida pela Innovent Biologics em colaboracao com a Eli Lilly, e igualmente um agonista dual GLP-1/glucagao. O desenvolvimento clinico foi ate ao momento documentado principalmente na China.

• No estudo de fase 3 GLORY-1 foram relatadas variacoes medias de peso de 11,0 % com 4 mg e 14,0 % com 6 mg apos 48 semanas
• A populacao estudada e tambem relevante, uma vez que muitos estudos de obesidade provinham ate ao momento de coortes ocidentais
• Segundo a Innovent, a mazdutida ja foi aprovada na China em 2025 para gestao do peso e controlo glicemico na diabetes tipo 2

CagriSema (cagrilintida + semaglutida)

Uma abordagem conceptualmente diferente da Novo Nordisk: em vez de um unico multi-agonista, o agonista GLP-1 semaglutida e combinado com o analogo da amilina cagrilintida.

• A amilina reforza a saciedade atraves de vias de sinalizacao distintas das do GLP-1
• Nos estudos de fase 3 publicados no New England Journal of Medicine em 2025, o REDEFINE-1 reportou aproximadamente 22,7 % e o REDEFINE-2 aproximadamente 15,7 % de reducao de peso na obesidade ou excesso de peso com diabetes tipo 2
• Sem agonismo do glucagao, mas uma abordagem de multiplos alvos alternativa
• Demonstra que os conceitos de multiplos alvos nao estao limitados aos receptores de incretinas

Perspectivas: O que vem a seguir aos triple agonistas?

A investigacao nao para em tres receptores. Varias linhas de desenvolvimento estao a emergir:

Quad-agonistas e alem: teoricamente poderiam ser integrados receptores adicionais, como as vias de sinalizacao da amilina ou do FGF21. Com cada alvo adicional, porém, aumentam tambem a complexidade da determinacao da dose e o risco de interaccoes inesperadas.

Formulacoes orais: a maioria dos agonistas de peptidos actuais e administrada por via subcutanea. As formas orais poderiam ampliar a aplicabilidade pratica, mas sao farmacologicamente exigentes para peptidos mais complexos.

Combinacoes personalizadas: em vez de um unico multi-agonista para todos, diferentes fenotipos metabolicos poderiam ser abordados de forma mais especifica a longo prazo.

Agonistas selectivos para tecidos: peptidos que actuam preferencialmente em determinados tecidos, por exemplo com maior intensidade no figado e menos de forma sistemica, poderiam reduzir ainda mais os efeitos secundarios.

Perguntas frequentes