AOD-9604: Chto issledovatelyam nuzhno znat ob etom fragmente hGH

AOD-9604 - eto sinteticheskiy peptid, poluchennyy iz aminokislot 176-191 chelovecheskogo gormona rosta (hGH). Nazvanie rasshifrovyvaetsya kak "Anti-Obesity Drug 9604". On byl razrabotan v 1990-kh godakh v Universitete Monash v Melburne s tselyu izolirovat lipoliticheskie effekty hGH bez vyzova svyazannykh s rostom i diabetogennykh pobochnykh effektov polnogo gormona.

AOD-9604metabolic

Модифицированный фрагмент hGH (176–191) для исследований метаболизма жиров и липолиза. Взаимодействует с бета-3 адренергическими рецепторами без ростовых эффектов.

Struktura i proiskhozhdeniye

Aminokislotnaya posledovatelnost AOD-9604:

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe

AOD-9604 sostoit iz 16 aminokislot: ostatkov 177-191 iz C-terminalnoy oblasti hGH, plus ostatka tirozina na N-kontse dlya stabilizatsii. Disulfidnaya svyaz mezhdu dvumya ostatkami tsisteina (pozitsii 7 i 14) neobkhodima dlya biologicheskoy aktivnosti.

Klyuchevym yavlyaetsya to, chto otsutstvuyet u fragmenta: sayt svyazyvaniya 2 retseptora hGH otsutstvuyet v AOD-9604. Eto oznachayet, chto peptid ne mozhet dimerizovat i aktivirovat retseptor tak, kak eto delayet polnyy hGH. Eto strukturnoye svoystvo obyasnyayet, pochemu AOD-9604 ne povyshayet IGF-1, ne vyzyvayet insulinorezistentnost i ne sposobstvuyet rostu tkaney.

Mekhanizm deystviya

Lipoliticheskiy effekt AOD-9604 oposredovan cherez beta-3 adrenergicheskie retseptory na adipotsitakh. Signalnaya kaskad privedit k povyshennym urovnyam vnutrikletochnogo cAMP, chto v svoyu ochered stimuliruyet rasshchepleniye zhira (lipoliz) i ingibiruyet obrazovaniye novogo zhira (lipogenez).

Zavisimost ot beta-3 retseptorov byla prodemonstrirovana na nokautnykh myshakh: zhivotnyye bez funktsionalnykh beta-3 retseptorov ne proyavlyayut lipoliticheskogo otveta na AOD-9604 (Ng et al., 2001, Endocrinology). Eto podtverzhdayet, chto mekhanizm spetsificheski oposreduyet cherez etot tip retseptora.

Selektivnoye deystviye

AOD-9604 byl spetsialno razrabotan dlya izolyatsii svoystv metabolizma zhirov hGH. V otlichiye ot polnogo gormona on ne vliyayet na uroven glyukozy v krovi, chuvstvitelnost k insulinu ili urovni IGF-1.

Klinicheskiye issledovaniya

Klinicheskaya razrabotka AOD-9604 provodilas kompaniyey Metabolic Pharmaceuticals (Avstraliya). Vsego bylo provedeno shest randomizirovannyh, kontroliruyemykh issledovaniy.

Issledovaniye fazy II (12 nedel)

V randomizirovannom, dvoynom slepom, platsebo-kontroliruyemom issledovanii prodolzhitelnostyu 12 nedel ispytuyemyye, poluchavshiye 1 mg/den AOD-9604, poteryali v srednem 2,6 kg massy tela po sravneniyu s 0,8 kg v gruppe platsebo. Takzhe nablyudalos uluchsheniye kholesterinovogo profilya. Profil bezopasnosti byl neprimetnym.

Issledovaniye fazy IIb (24 nedeli, issledovaniye OPTIONS)

Boleye krupnoye issledovaniye OPTIONS vklyuchalo 536 ispytuyemykh s ozhireniyem i testirovalos bolee nizkiye dozy, chem issledovaniye fazy II. Rezultat: pri vybrannykh dozirovkakh statisticheski znachimaya poterya vesa po sravneniyu s platsebo ne mogla byt prodemonstrirovana. Metabolic Pharmaceuticals prekratila razrabotku v kachestve terapii ozhireniya v 2007 godu.

Interpretatsiya rezultatov issledovaniy

Klinicheskiye dannyye pokazyvayut chetkyy pattern: AOD-9604 khorosho perenositsya i bezopasen (bolee 900 ispytuyemykh v shesti kontroliruyemykh issledovaniyakh), no yego effektivnost v kachestve peroralnogo preparata protiv ozhireniya pri testiruyemykh dozakh ne byla ubeditelnoye. Eto ne oznachayet, chto peptid biologicheski neaktiven - skoree, chto vybrannyy sposob vvedeniya i dozirovka byli nedostatochny dlya klinicheskogo odobereniya.

Profil bezopasnosti

Dannyye o bezopasnosti AOD-9604 neobychno obshirny dlya issledovatelskogo peptida. Vo vsekh shesti klinicheskikh issledovaniyakh (fazy I, IIa i IIb) s uchastiyem bolee 900 ispytuyemykh bylo ustanovleno sleduyushcheye:

Nikakikh izmeneniy v glyukoze natoshchak ili tolerantnosti k glyukoze
Nikakogo vliyaniya na chuvstvitelnost k insulinu
Nikakogo povysheniya IGF-1
Nikakoy suppressii gipotalamo-gipofizarnoy osi
Nikakikh effektov na funktsiyu shchitovidnoy zhelezy ili reproduktivnyye gormony
Profil nezhelatelnykh yavleniy neotlichim ot platsebo (Stier et al., Journal of Endocrinology and Metabolism)

Status GRAS

V 2021 godu AOD-9604 poluchil status GRAS (Generally Recognized As Safe) ot FDA SSHA dlya ispolzovaniya v kachestve pishchevogo ingrediyenta. Etot status osnovan na sovokupnosti dannykh o bezopasnosti iz klinicheskikh issledovaniy. Vazhno: GRAS ne oznachayet terapevticheskoye odobreniye - eto isklyuchitelno klassifikatsiya bezopasnosti.

Odobreniye TGA v Avstralii

Avstraliyskaya TGA (Therapeutic Goods Administration) odobrila AOD-9604 dlya ispolzovaniya v formulakh dlya vosstanovleniya khryashcha. Eto odobreniye osnovano na doklinicheskikh dannykh o regeneratsii khryashcha v sochetanii s blagopriyatnym profilem bezopasnosti iz klinicheskikh issledovaniy.

Status VADA

AOD-9604 vklyuchen v Zapreshchennyy spisok Vsemirnogo antidopingovogo agentstva (VADA) v kategorii "Peptidnyye gormony, faktory rosta, rodstvennyye veshchestva i mimetiki" (klass S2). Eto vazhno dlya issledovateley v oblasti sportivnoy meditsiny ili fiziologii fizicheskikh nagruzok.

AOD-9604 vs. polnyy hGH

Svoystvo	AOD-9604	hGH (polnyy)
Struktura	16 aminokislot (C-terminalnyy fragment)	191 aminokislota
Lipoliz	Da (cherez beta-3 retseptory)	Da
Povysheniye IGF-1	Net	Da
Insulinorezistentnost	Net	Da (diabetogennyy effekt)
Rost tkaney	Net	Da
Dimerizatsiya retseptora	Net (sayt svyazyvaniya 2 otsutstvuyet)	Da

Klyuchevoye otlichiye: AOD-9604 otdelyayet lipoliticheskiy effekt ot ostalnykh deystviy hGH. Dlya issledovaniy eto vazhno, potomu chto pozvolyayet izuchat signalnyye puti metabolizma zhirov bez smeshivayushchikh effektov rosta i metabolizma glyukozy.

Issledovaniya khryashcha

Meneye izvestnaya oblast issledovaniy AOD-9604 - regeneratsiya khryashcha. V modeli osteoartrita u krolikov (indutsirovannoye kollagenazoy) vnutrisustavnaya inyektsiya AOD-9604 pokazala uluchshennuyu regeneratsiyu khryashcha po sravneniyu s nelechennymi kontrolyami (Annu Clin Lab Sci, 2015).

Kombinatsiya AOD-9604 s gialuronovoy kislotoy (GK) dala luchshiye rezultaty v etoy modeli, chem kazhdeye veshchestvo v otdelnosti. Avtory predpolagayut sinergicheskiy effekt: GK zashchishchayet khondrotsity, togda kak AOD-9604 stimuliruyet produktsiyu proteoglikanov i kollagena v kletkakh khryashcha.

Mekhanisticheski dannyye ukazyvayut na to, chto AOD-9604 vosproizvodit kaskady razvitiya, vedushchiye k vosstanovleniyu struktur sustavnogo khryashcha. Perenositsya li etot effekt na chelovecheskiye sustavy, yavlyaetsya predmetom tekushchikh issledovaniy.

Sostoyaniye issledovaniy khryashcha

Issledovaniya khryashcha s AOD-9604 nakhodyatsya na doklinicheskoy stadii. Rezultaty perspektivny, no kontroliruyemyye issledovaniya na lyudyakh otsutstvuyut. Odobreniye TGA v Avstralii osnovano na etikh doklinicheskikh dannykh v sochetanii s ustanovlennym profilem bezopasnosti.

Kachestvo i snabzheniye

Testirovaniye chistoty

AOD-9604 issledovatelskogo klassa dolzhen imet chistotu ne menee 98%. V PeptidesDirect kazhdaya partiya nezavisimo testiruyetsya laboratoriyey Janoshik Analytical.

Polnyy sertifikat analiza (COA) dlya AOD-9604 dolzhen vklyuchat: analiz chistoty HPLC, mass-spektrometriyu dlya podtverzhdeniya identichnosti, soderzhaniye peptida, ostatochnuyu vlazhnost i opredeleniye protivionov.

Khraneniye

Khranite AOD-9604 v vide liofilizirovannoye poroshka pri -20 °C. Posle rekonstitatsii khranite v kholodilnike pri 2-8 °C i ispolzuyte v techeniye 2-4 nedel.

Dostavka iz ES: PeptidesDirect otpravlyayet iz ES. Bez tamozhni, bez importnykh sborov, dostavka za 2-3 rabochikh dnya s otslezhivaniyem.

Chasto zadavayemyye voprosy

Zakazat AOD-9604

Issledovateli, priobretayushchiye AOD-9604, dolzhny iskat nezavisimoye testirovaniye chistoty, dostavku iz ES i prozrachnyye analiticheskiye dannyye.

AOD-9604metabolic