Тирзепатид: Полное научное руководство 2026 (SURMOUNT, SURPASS, SYNERGY, SURMOUNT-OSA)

Введение: Почему Тирзепатид переписал правила класса GLP-1

Тирзепатид стал молекулой, которая превратила класс GLP-1 из препарата от диабета в полноценную метаболическую платформу. Продающийся под названиями Mounjaro (T2D, одобрение FDA в мае 2022 года) и Zepbound (ожирение, одобрение FDA в ноябре 2023 года), он был первым клиническим двойным агонистом рецепторов GLP-1 и GIP. Именно этот двойной механизм является причиной того, что SURMOUNT-1 продемонстрировал среднюю потерю веса -22,5 процента при 15 мг, число, которое чистый класс GLP-1 не мог достичь.

Три года спустя Тирзепатид расширился на показания, которые никто не считал возможным для гормонального агониста, подавляющего аппетит: обструктивное апноэ сна (SURMOUNT-OSA, NEJM 2024), стеатогепатит, связанный с метаболической дисфункцией (SYNERGY-NASH, NEJM 2024), и сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа (SURPASS-CVOT, NEJM 2025). А с SURMOUNT-5 (NEJM 2025) у нас наконец есть исследование прямого сравнения с Семаглутидом, которое разрешает внутриклассовую дискуссию.

Этот pillar объединяет ключевые исследования в единый справочник. Все данные прошли рецензирование. Все идентификаторы PubMed проверены.

Предыстория: Двойной механизм GLP-1/GIP

Тирзепатид представляет собой синтетический пептид из 39 аминокислот на основе нативной последовательности GIP, со структурными модификациями, которые придают ему активность агониста как на рецепторе GLP-1, так и на рецепторе GIP. Конъюгация с C20 жирной диациевой кислотой продлевает его период полувыведения примерно до пяти дней, что позволяет подкожно дозировать раз в неделю.

Почему двойной агонизм имеет значение

• Агонизм GLP-1 управляет подавлением аппетита через гипоталамические пути сытости, замедляет опорожнение желудка и усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина. Этот механизм общий с Семаглутидом и Лираглутидом.
• Агонизм GIP действует аддитивно на нескольких фронтах: он усиливает постпрандиальный инсулиновый ответ, модулирует функцию адипоцитов и, на основании доклинических данных, может смягчать тошноту, типичную для чистого агонизма GLP-1.
• Комбинированный профиль даёт потерю веса примерно на 50 процентов больше, чем Семаглутид, в сопоставимых дозах, что позже подтверждено в SURMOUNT-5.

Нормативная хронология

• Май 2022: одобрение FDA как Mounjaro для диабета 2 типа
• Ноябрь 2023: одобрение FDA как Zepbound для хронического управления весом
• Декабрь 2024: этикетка Zepbound расширена для включения обструктивного апноэ сна средней и тяжёлой степени
• С 2025 года: продолжающиеся исследования исходов для MASH, сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезни почек

SURMOUNT-1: Ключевое исследование по ожирению

Ссылка: Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine. 2022;387(3):205-216. PMID: 35658024.

SURMOUNT-1 стало регистрационным исследованием, которое превратило Тирзепатид из препарата от диабета в препарат для снижения веса.

Дизайн

• Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3 длительностью 72 недели
• N=2 539 взрослых с ИМТ ≥30 или ≥27 с хотя бы одним сопутствующим заболеванием, связанным с весом (без диабета)
• Четыре группы: плацебо, Тирзепатид 5 мг, 10 мг, 15 мг подкожно еженедельно
• Соосновные конечные точки: процентное изменение веса тела и доля, достигшая ≥5 процентов потери на неделе 72

Результаты

• Среднее изменение веса тела: -15,0 процента (5 мг), -19,5 процента (10 мг), -22,5 процента (15 мг) по сравнению с -3,1 процента плацебо
• Участники с потерей ≥5 процентов: от 85 до 91 процента (Тирзепатид) против 35 процентов (плацебо)
• Участники с потерей ≥20 процентов: 50 процентов в группе 15 мг
• Улучшения окружности талии, артериального давления, липидов, HbA1c и инсулина натощак

SURMOUNT-1 заново определил, что может дать фармакологическое лечение ожирения. Потеря 22,5 процента приближается к диапазону 25-30 процентов, обычно достигаемому только после года бариатрической хирургии.

SURMOUNT-4: Поддержание веса и вопрос отката

Ссылка: Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;331(1):38-48. PMID: 38078870.

Классическая критика любого препарата для снижения веса с 1990-х годов: что происходит при его отмене? SURMOUNT-4 дало структурированный ответ для Тирзепатида.

Дизайн

• Исследование длительностью 88 недель с 36-недельной открытой вводной фазой на максимально переносимой дозе Тирзепатида (10 или 15 мг)
• Участники, достигшие значительной потери веса во время ввода, затем были рандомизированы на продолжение Тирзепатида или переход на плацебо на 52 недели
• N=670 при рандомизации
• Первичная конечная точка: процентное изменение веса от рандомизации до недели 88

Результаты

• При рандомизации (после 36-недельного ввода) участники в среднем потеряли 20,9 процента
• Группа с продолжением Тирзепатида: дополнительная потеря веса -5,5 процента в ходе 52-недельной фазы поддержания
• Группа переключённая на плацебо: набрала +14,0 процента за тот же период
• Чистая разница: примерно 20 процентных пунктов разрыва между группами на неделе 88
• Участники, продолжившие приём Тирзепатида, сохранили ≥80 процентов потери веса из вводной фазы; перешедшие на плацебо сохранили лишь часть

Клиническое значение

SURMOUNT-4 переформулировало фармакотерапию ожирения как лечение хронического заболевания, а не острое вмешательство. Прекращение приёма производит значительное восстановление веса по предсказуемой временной шкале, зеркально отражая то, что мы видим при прекращении приёма антигипертензивных препаратов или статинов. Это открытие повторяется во всём классе GLP-1/GIP.

SURMOUNT-5: Тирзепатид vs. Семаглутид прямое сравнение

Ссылка: Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine. 2025;393(1):26-36. PMID: 40353578.

Три года внутриклассовый вопрос оставался нерешённым: насколько точно Тирзепатид лучше Семаглутида? SURMOUNT-5 стало первым рандомизированным исследованием прямого сравнения.

Дизайн

• 72-недельное, открытое, рандомизированное исследование фазы 3b прямого сравнения
• N=751 взрослых с ожирением, без диабета
• Тирзепатид в максимально переносимой дозе (10 или 15 мг) против Семаглутида 2,4 мг
• Первичная конечная точка: процентное изменение веса от исходного уровня на неделе 72

Результаты

• Среднее изменение веса: Тирзепатид -20,2 процента против Семаглутида -13,7 процента (разница -6,5 процентных пункта, p<0,001)
• Участники, потерявшие ≥25 процентов: 31,6 процента (Тирзепатид) против 16,1 процента (Семаглутид)
• Участники, потерявшие ≥15 процентов: 64,6 процента (Тирзепатид) против 40,1 процента (Семаглутид)
• Уменьшение окружности талии: -18,4 см (Тирзепатид) против -13,0 см (Семаглутид)
• Профиль побочных эффектов: в целом схожий; желудочно-кишечные события преобладали в обеих группах

SURMOUNT-5 не завершает дискуссию о том, какой препарат "лучше" в каждом клиническом сценарии, потому что два соединения имеют разные наборы данных исходов. Для чистой потери веса Тирзепатид выигрывает с маржой, которая является клинически значимой, а не только статистически значимой.

SURMOUNT-OSA: Новое показание при апноэ сна

Ссылка: Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al. Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity. New England Journal of Medicine. 2024;391(13):1193-1205. PMID: 38912654.

Обструктивное апноэ сна (ОАС) имеет тесную механистическую связь с ожирением, но до 2024 года единственными утверждёнными методами лечения были механические (CPAP) или хирургические. Тирзепатид стал первой фармакологической терапией, одобренной FDA для ОАС средней и тяжёлой степени у пациентов с ожирением (декабрь 2024).

Дизайн

• Два параллельных 52-недельных исследования фазы 3 (SURMOUNT-OSA Trial 1 без CPAP, Trial 2 с сопутствующим CPAP)
• N=469 в совокупности
• Первичная конечная точка: изменение индекса апноэ-гипопноэ (AHI, события в час сна) на неделе 52

Результаты

• Trial 1 (без CPAP): изменение AHI -25,3 событий/час (Тирзепатид) против -5,3 (плацебо); разница -20,0
• Trial 2 (с CPAP): изменение AHI -29,3 событий/час (Тирзепатид) против -5,5 (плацебо); разница -23,8
• Средняя потеря веса: -18,1 процента (Trial 1) и -20,1 процента (Trial 2)
• Гипоксическая нагрузка, артериальное давление и высокочувствительный СРБ все значительно снижены
• 51,5 процента участников Trial 1 достигли ремиссии ОАС (AHI <5 или AHI 5-14 без симптомов)

Почему это важно

SURMOUNT-OSA стало доказательством, которое FDA использовало для расширения этикетки Zepbound для включения ОАС. Это также первая демонстрация того, что патофизиология, обусловленная весом, а не только фенотип ожирения, напрямую реагирует на инкретиновую терапию.

SYNERGY-NASH: Обращение вспять фиброза печени

Ссылка: Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. New England Journal of Medicine. 2024;391(4):299-310. PMID: 38856224.

MASH (ранее NASH) — прогрессирующая форма метаболического заболевания печени и одна из ведущих причин цирроза в развитых странах. Ни один препарат никогда не достигал разрешения MASH с той последовательностью, которую SYNERGY-NASH продемонстрировало в 2024 году.

Дизайн

• 52-недельное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 2
• N=190 взрослых с подтверждённой биопсией MASH и фиброзом печени стадии F2 или F3
• Группы: плацебо, Тирзепатид 5 мг, 10 мг, 15 мг подкожно еженедельно
• Соосновные конечные точки: разрешение MASH без ухудшения фиброза; улучшение фиброза без ухудшения MASH

Результаты

• Разрешение MASH без ухудшения фиброза: 44 процента (5 мг), 56 процентов (10 мг), 62 процента (15 мг) против 10 процентов плацебо (p<0,001 во всех дозах)
• Улучшение фиброза минимум на одну стадию без ухудшения MASH: 55 процентов при 10 мг, 51 процент при 15 мг против 30 процентов плацебо (p<0,05)
• Средняя потеря веса: -15,6 процента (15 мг) против -0,8 процента плацебо
• Профиль безопасности: согласуется с исследованиями SURMOUNT; преобладают желудочно-кишечные события

Клинический сигнал

Показатель разрешения MASH 62 процента в популяции с фиброзом F2-F3 является самым сильным сигналом фазы 2, который видела область MASH. Программа фазы 3 (ESSENCE, отдельные исследования прямого сравнения с резметиромом) продолжается. На данный момент SYNERGY-NASH позиционирует механизм GLP-1/GIP как модификатор заболевания при метаболической болезни печени.

SURPASS-CVOT: Сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа

Ссылка: Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, et al. Tirzepatide versus Dulaglutide for Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 2025. PMID: 41406444.

Последний вопрос безопасности для любого препарата от диабета или ожирения остаётся сердечно-сосудистым. SURPASS-CVOT стало выделенным исследованием исходов, которого ждали регулирующие органы и плательщики.

Дизайн

• Активно-контролируемое, рандомизированное, двойное слепое исследование фазы 3
• N=13 299 взрослых с диабетом 2 типа и установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием
• Тирзепатид (титрованный до максимально переносимой дозы) против Дулаглутида 1,5 мг раз в неделю
• Первичная конечная точка: MACE-3 (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт)
• Медианное наблюдение: примерно 54 месяца

Результаты

• Отношение рисков MACE-3: Тирзепатид не уступает Дулаглутиду (активному компаратору, самому по себе кардиопротекторному)
• Вторичные исходы: большее снижение HbA1c, большая потеря веса, большее снижение артериального давления на Тирзепатиде
• Никаких новых сигналов безопасности; частота панкреатита, опухоли C-клеток щитовидной железы и ретинопатии сопоставимы
• Дизайн исследования означает: SURPASS-CVOT не устанавливает превосходство над плацебо; оно устанавливает, что Тирзепатид несёт как минимум тот же сердечно-сосудистый профиль безопасности, что и утверждённый аналог GLP-1

Интерпретация

SURPASS-CVOT — это подтверждение, а не откровение. В эпоху, когда Дулаглутид (REWIND), Семаглутид (SUSTAIN-6, SELECT) и Лираглутид (LEADER) продемонстрировали сердечно-сосудистую пользу, не-уступание Дулаглутиду — это минимум, и Тирзепатид с ним справился.

Контекст 2026: Куда движется класс инкретинов

Тирзепатид всё ещё остаётся достижением first-in-class. Но ландшафт 2026 года имеет новый потолок, и он называется Ретатрутид.

TRIUMPH-4 поднимает планку

Тройной агонист Eli Lilly Ретатрутид (GLP-1 + GIP + глюкагон) сообщил о результатах topline фазы 3 TRIUMPH-4 в декабре 2025: средняя потеря веса -28,7 процента при 12 мг за 68 недель у пациентов с ожирением и остеоартритом колена. Это примерно на 6 процентных пунктов больше, чем группа 15 мг Тирзепатида в SURMOUNT-1, с дополнительными модифицирующими заболевание эффектами на боль в колене (WOMAC -75,8 процента) и артериальное давление (-14 мм рт. ст. систолическое).

Для более глубокого анализа данных TRIUMPH-4 и их сравнения с SURMOUNT-1, см. Ретатрутид обновление фазы 3: Результаты TRIUMPH-4.

Механистический скачок

• Моноагонист (GLP-1): Семаглутид, лучший в классе для чистого GLP-1, ~15 процентов потери веса при 2,4 мг
• Двойной агонист (GLP-1 + GIP): Тирзепатид, ~22,5 процента при 15 мг
• Тройной агонист (GLP-1 + GIP + глюкагон): Ретатрутид, ~28,7 процента при 12 мг (topline фазы 3)

Агонизм глюкагона добавляет прямой энергетический расход через печёночный липолиз и термогенез, дополняя ось подавления аппетита, а не дублируя её. Именно по этой причине Ретатрутид достигает ступенчатого изменения, а не только инкрементального улучшения.

Что Тирзепатид по-прежнему сохраняет

• Единственный двойной агонист с полными данными фазы 3 по ожирению, ОАС, MASH и сердечно-сосудистым исходам при T2D
• Единственный член класса GLP-1 с утверждённым FDA показанием ОАС по состоянию на 2026 год
• Единственный член класса GLP-1 с данными фазы 2 MASH, показывающими 62 процента разрешения
• Непрерывный опыт в реальной практике по миллионам пациенто-лет с 2022 года

Ретатрутиду ещё нужно воспроизвести траекторию расширения показаний Тирзепатида, прежде чем он сможет претендовать на эквивалентную клиническую широту. Программа TRIUMPH (TRIUMPH-1, -2, -3, -5 плюс результаты MASH, CVOT и CKD) — это дорожная карта.

Заключение: Тирзепатид как эталонный стандарт

Тирзепатид изменил условия медицины ожирения и метаболизма. SURMOUNT-1 доказал, что потолок для потери веса не 15 процентов, а 22,5 процента. SURMOUNT-4 переформулировал ожирение как хроническое состояние. SURMOUNT-5 разрешил внутриклассовое сравнение против Семаглутида. SURMOUNT-OSA, SYNERGY-NASH и SURPASS-CVOT продвинули механизм в показания, которые никто не предсказывал для препарата от диабета.

Для исследовательского сообщества Тирзепатид теперь является эталонным стандартом, с которым сравнивается каждый кандидат нового поколения. Результат TRIUMPH-4 для Ретатрутида — это первое доказательство того, что этот стандарт может быть превзойдён.

Текущей границей исследований является тройной агонист. Чтобы оставаться в курсе данных фазы 3 по Ретатрутиду, читайте наш анализ TRIUMPH-4.

Источники

1. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. NEJM. 2022;387(3):205-216. PMID: 35658024.
2. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. SURMOUNT-4: Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction. JAMA. 2024;331(1):38-48. PMID: 38078870.
3. Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al. SURMOUNT-5: Tirzepatide as Compared with Semaglutide for Obesity. NEJM. 2025;393(1):26-36. PMID: 40353578.
4. Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al. SURMOUNT-OSA: Tirzepatide for OSA and Obesity. NEJM. 2024;391(13):1193-1205. PMID: 38912654.
5. Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. SYNERGY-NASH: Tirzepatide for MASH with Fibrosis. NEJM. 2024;391(4):299-310. PMID: 38856224.
6. Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, et al. SURPASS-CVOT: Tirzepatide vs. Dulaglutide for CV Outcomes in T2D. NEJM. 2025. PMID: 41406444.
7. Eli Lilly and Company. Пресс-релиз topline TRIUMPH-4. Декабрь 2025.