GLP-1, GIP a glukagon: Triple agonisté v peptidovém výzkumu

Peptidový výzkum se v posledních letech vyvinul od jednoduchého agonismu receptoru, jako je semaglutid, přes duální koncepty jako tirzepatid až k triple agonistům. Tato molekuly současně aktivují tři receptory relevantní pro energetický a glukózový metabolismus: GLP-1, GIP a glukagon. Proto jsou intenzivně studovány jako multi-targetový přístup v metabolickém výzkumu.

Otázky jsou logické: jaké funkce plní tyto tři signální dráhy, proč by jejich kombinace mohla být užitečná a jak robustní jsou dosavadní klinická data? Následující části podávají přehled vědeckých základů a klíčových studií.

Tři receptory podrobně

Pro pochopení přístupu je užitečný přehled tří zapojených receptorových systémů a jejich fyziologických funkcí.

Receptor GLP-1

Glucagon-like peptid-1 (GLP-1) je inkretin vylučovaný v tenkém střevu po příjmu potravy. Aktivace receptoru GLP-1 spouští několik metabolicky relevantních účinků:

• Glukóza-závislá sekrece insulinu: GLP-1 stimuluje beta buňky slinivky břišní k vylučování insulinu, avšak pouze při zvýšené hladině krevního cukru. To snižuje riziko hypoglykemie.
• Potlačení chuti k jídlu: Centrální mechanismy v hypothalamu a mozkovém kmeni posilují pocit sytosti a snižují příjem potravy.
• Zpomalený průchod žaludkem: Průchod potravy žaludkem se zpomaluje, což snižuje postprandiální vrcholy krevního cukru.

Agonisté receptoru GLP-1 jako semaglutid a liraglutid tvoří základ současné inkretinové terapie a jsou nejlépe prozkoumanou třídou v této oblasti.

Receptor GIP

Glukóza-závislý insulinotropní peptid (GIP) je druhým hlavním inkretinovým hormonem. Jeho role byla dlouho diskutabilní, často byl dokonce považován za nevhodný při obezitě. Novější výzkum tento obraz zpřesnil:

• Inzulinová odpověď: GIP může zvýšit glukóza-závislou sekreci insulinu a v kombinaci s GLP-1 zlepšit kontrolu glukózy.
• Metabolismus tuků: Receptor GIP je také exprimován na adipocytech. Jeho aktivace ovlivňuje ukládání lipidů a obrat tuků. Přesné mechanismy jsou stále předmětem aktivního výzkumu.
• Zdraví kosti: Pro GIP jsou diskutovány osteoprotektivní účinky. Zda a v jakém rozsahu je to klinicky relevantní, se stále zkoumá.

Klinická data z tirzepatidu, duálního agonisty GLP-1/GIP, ukazují, že GIP může být farmakologicky relevantní. V křížových studiích kombinace dosáhla silnějších účinků na hmotnost a glykemickou kontrolu než několik dříve zavedených komparátorových ramen GLP-1.

Receptor glukagonu

Glukagon je tradičně považován za protihráče insulinu, protože zvyšuje hladinu krevního cukru. Jeho zařazení do metabolických látek se proto zpočátku jeví jako kontraintuitivní. Vědecký přístup spočívá v tom, že glukagon může kromě svého glykemického působení vyvolat další metabolické účinky:

• Výdej energie: Preklinická a raná klinická data naznačují, že signalizace glukagonu může zvýšit výdej energie.
• Hepatální metabolismus: Glukagon ovlivňuje jaterní produkci glukózy, glykogenolýzu a metabolismus lipidů.
• Rozklad tuků: Zvýšená mobilizace lipidů a jejich oxidace jsou diskutovány jako možný přínos ke snížení hmotnosti.

Proč kombinovat? Logika komplementárních účinků

Myšlenka za multi-agonisty není jednoduché "víc receptorů = více účinků". V centru jsou komplementární mechanismy, které současně řeší různé aspekty metabolismu.

GLP-1 + GIP: Duální inkretinová aktivace může posílit inzulinovou odpověď a zlepšit kontrolu glukózy. Zda GIP spolehlivě tlumí gastrointestinální vedlejší účinky, však není obecně potvrzeno a závisí na látce, dávce a designu studie.

GLP-1 + glukagon: GLP-1 může částečně kompenzovat účinky glukagonu na zvýšení krevního cukru, zatímco glukagon může přispívat k vyššímu výdej energie.

GIP + glukagon: Pro tuto kombinaci jsou diskutovány komplementární účinky na metabolismus tuků a glykemickou homeostázu. Tvrzení o zachování svalové hmoty je potřeba zatím formulovat opatrně, protože data na lidech jsou stále omezena.

Trojitá kombinace má sjednotit tyto principy v jedné molekule:

• Snížení chuti k jídlu, především prostřednictvím GLP-1
• Zlepšená glukóza-závislá inzulinová odpověď prostřednictvím GLP-1 a GIP
• Možný další přínos k výdej energie prostřednictvím glukagonu
• Současná regulace hmotnosti, glukózy a dalších metabolických parametrů

Generace v přehledu: Mono -> Duální -> Triple

Vývoj lze zjednodušeně rozdělit do tří generací:

1. generace, mono-agonisté (GLP-1)

• Příklady: semaglutid, liraglutid
• Snížení hmotnosti ve studiích: přibližně 15 až 17 % (semaglutid 2,4 mg, program STEP)
• Silná stránka: dobře charakterizováno, široká datová základna
• Omezení: gastrointestinální vedlejší účinky, plató efekt při snižování hmotnosti

2. generace, duální agonisté (GLP-1/GIP)

• Příklad: tirzepatid
• Snížení hmotnosti ve studiích: přibližně 21 až 23 % (tirzepatid 15 mg, SURMOUNT-1)
• Silná stránka: vyšší účinnost než mono-GLP-1 u klíčových ukazatelů
• Omezení: žádná přímá signalizace glukagonu

3. generace, triple agonisté (GLP-1/GIP/glukagon)

• Příklad: retatrutid
• Snížení hmotnosti ve studiích: ve zveřejněné studii fáze 2 retatrutidu bylo po 48 týdnech hlášeno až 24,2 %. Pro TRIUMPH-4 Lilly v prosinci 2025 oznámil topline data s průměrným absolutním úbytkem hmotnosti až 32,3 kg. Tato hodnota není přímo srovnatelná s procentuálními hodnotami z jiných studií kvůli odlišnému ukazateli.
• Silná stránka: kombinace účinků na hmotnost, glykemii a další metabolické parametry
• Omezení: program fáze 3 stále probíhá, dlouhodobé bezpečnostní data nejsou dosud k dispozici

Důkazy pro retatrutid

Retatrutid (LY3437943) je klinicky pokročilý triple agonista od Eli Lilly. Peptid aktivuje receptory pro GIP, GLP-1 a glukagon.

Hlavní výsledky studie fáze 2:

• Dávkově závislé snížení hmotnosti od -8,7 % (1 mg) do -24,2 % (12 mg) po 48 týdnech
• Zlepšení více kardiometabolických parametrů, včetně glukózy nalačno a HbA1c
• Náznaky snížení jaterního tuku v analyzovaných podskupinách
• Profil vedlejších účinků podobný jiným inkretinově založeným látkám, především gastrointestinální

Program fáze 3 TRIUMPH zahrnuje podle Lilly a ClinicalTrials.gov několik indikací a designů. Patří k nim studie při obezitě nebo nadváze, diabetu 2. typu, osteoartróze kolene, obstrukci spánkové apnoe a kardiovaskulárních a renálních výsledcích. Stránka Lilly aktualizovaná v prosinci 2025 dále uvádí studie při chronických bolestí dolní části zad a MASLD.

Centrálním registračním protokolem je TRIUMPH-1 (NCT05929066) při obezitě nebo nadváze bez diabetu 2. typu. Pro kardiovaskulární a renální události dále probíhá TRIUMPH-Outcomes (NCT06383390). Lilly uvádí další výsledky z vývojového programu pro rok 2026 na své přehledové stránce retatrutidu; pozdější časové body závisí na postupu studie a analýze.

Retatrutidemetabolic

První peptid s trojitým účinkem na řízení hmotnosti, cílící na receptory GLP-1, GIP a glukagonu. Až 24% úbytek hmotnosti ve studiích fáze 2.

Tirzepatidemetabolic

Duální agonista receptorů GIP a GLP-1, první svého druhu, a jedna z nejrozsáhleji zkoumaných látek v moderním výzkumu metabolismu a regulace tělesné hmotnosti. Dodává se jako lyofilizovaný výzkumný peptid s certifikátem analýzy (CoA) pro každou šarži, určeno pouze pro laboratorní použití a použití in vitro.

Další multi-agonisté ve výzkumu

Retatrutid není jediný přístup. Pipeline multi-receptorových agonistů se nadále rozšiřuje:

Survodutid (BI 456906)

Survodutid od Boehringer Ingelheim je duální agonista GLP-1/glukagon. To jej odlišuje od tirzepatidu, který kombinuje GLP-1 a GIP.

• Ve zveřejněné studii fáze 2 se průměrné změny hmotnosti po 46 týdnech pohybovaly až do 14,9 % v závislosti na dávce oproti 2,8 % při placebu
• Zvláštní zájem existuje o MASH a MASLD, protože signalizace glukagonu může ovlivnit hepatální metabolismus tuků
• Studie fáze 3 pro řízení hmotnosti probíhají v programu SYNCHRONIZE

Mazdutid (LY3305677)

Mazdutid, vyvinutý společností Innovent Biologics ve spolupráci s Eli Lilly, je také duální agonista GLP-1/glukagon. Klinický vývoj byl dosud dokumentován především v Číně.

• Ve studii fáze 3 GLORY-1 bylo po 48 týdnech hlášeno průměrné snížení hmotnosti o 11,0 % se 4 mg a 14,0 % se 6 mg
• Relevantní je také studovaná populace, protože mnohé studie obezity dosud pocházely ze západních kohortu
• Podle Innoventu byl mazdutid v roku 2025 v Číně již schválen pro řízení hmotnosti a glykemickou kontrolu při diabetu 2. typu

CagriSema (cagrilintid + semaglutid)

Konceptuálně odlišný přístup od Novo Nordisk: místo jednoho multi-agonisty je agonista GLP-1 semaglutid kombinován s analogem amylinu cagrilintidem.

• Amylin posiluje pocit sytosti prostřednictvím jiných signálních drah než GLP-1
• Ve studiích fáze 3 zveřejněných v New England Journal of Medicine v roce 2025 bylo v REDEFINE-1 hlášeno přibližně 22,7 % a v REDEFINE-2 přibližně 15,7 % snížení hmotnosti při obezitě nebo nadváze s diabetem 2. typu
• Žádný agonismus glukagonu, ale alternativní multi-targetový přístup
• Ukazuje, že multi-targetové koncepty nejsou omezeny na inkretinové receptory

Výhled: Co přijde po triple agonistech?

Výzkum se nezastavuje u tří receptorů. Rýsují se několik směrů:

Quad-agonisté a více: Teoreticky by mohly být integrovány další receptory, jako jsou signální dráhy amylinu nebo FGF21. S každým dalším targetem se však zvyšuje složitost hledání dávky a riziko nečekaných interakcí.

Orální formulace: Většina současných peptidových agonistů se podává subkutánně. Orální lékové formy by mohly rozšířit praktické možnosti použití, avšak u složitějších peptidů jsou farmakologicky náročné.

Personalizované kombinace: Místo jednoho multi-agonisty pro všechny by mohly být v delším horizontu různé metabolické fenotypy adresovány cíleněji.

Tkáňová selektivní agonisté: Peptidy působící přednostně v určitých tkáních, například výraznější v játrech a méně systémově, by mohly dále snižovat vedlejší účinky.

Často kladené otázky