AOD-9604 je syntetický peptid založený na C-terminální oblasti lidského růstového hormonu (rezidua 177-191) s přidaným N-terminálním tyrosinem, celkem 16 aminokyselin. Byl vyvinut v 90. letech na Monash University s cílem izolovat lipolytické vlastnosti hGH bez účinků plného hormonu souvisejících s růstem a diabetogenních účinků.

Jaká je aminokyselinová sekvence AOD-9604?

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe, s přítomnou intramolekulární disulfidovou vazbou mezi dvěma cysteinovými rezidui.

Proč AOD-9604 nezvyšuje IGF-1 jako hGH?

V uvedených in vitro a zvířecích modelech AOD-9604 nevykázal vazbu na receptor růstového hormonu ani na receptoru závislou proliferaci a klinické studie nehlásily žádný významný rozdíl v IGF-1. FDA uvádí, že molekulární cíl a mechanismus zůstávají neznámé, takže absenci účinků na inzulinovou rezistenci nebo růst tkáně je třeba chápat jako pozorování specifická pro daný model, nikoli jako prokázanou obecnou vlastnost.

Co zjistily klinické studie?

Vývoj společností Metabolic Pharmaceuticals zahrnoval randomizované kontrolované studie. 12týdenní studie fáze 2 hlásila větší průměrný úbytek hmotnosti než placebo, ale rozsáhlejší 24týdenní studie OPTIONS (536 zahrnutých) neprokázala při testovaných dávkách statisticky významný úbytek hmotnosti oproti placebu a vývoj jako terapeutika obezity byl kolem roku 2007 ukončen. Jde o minulé klinické nálezy, nikoli o doporučení dávkování.

Jak bezpečný byl AOD-9604 ve studiích?

Napříč kontrolovanými studiemi financovanými zadavatelem (přibližně 893 subjektů, perorální nebo intravenózní podání) byl hlášený profil nežádoucích účinků podobný placebu, bez hlášených statisticky významných rozdílů v perorální glukózové toleranci nebo IGF-1; inzulinová rezistence nebyla přímo vyloučena. FDA považuje data za omezená, poukazuje na nejasnou příčinnou souvislost u některých závažných příhod a na možnou imunogenicitu a upozorňuje, že neexistují žádná data o expozici u člověka při subkutánním nebo transdermálním podání. Bezpečnost v podmínkách studie není schválením pro použití u člověka.

Jaký je regulační status AOD-9604?

AOD-9604 nemá žádnou registraci léčivého přípravku v EU. Jedna společnost pro něj získala vlastní stanovisko GRAS (Generally Recognized As Safe, obecně uznávaný jako bezpečný) jako pro potravinovou složku; FDA neučinil rozhodnutí o GRAS a látka není v inventáři oznámení GRAS FDA. GRAS je v každém případě klasifikace bezpečnosti potravin, nikoli terapeutické schválení. Je určen pouze pro výzkumné použití, nikoli pro použití u člověka.

Jak se AOD-9604 liší od plnodélkového hGH?

AOD-9604 je C-terminální fragment o 16 aminokyselinách, zatímco hGH je hormon o 191 aminokyselinách. V uvedených modelech AOD-9604 nevázal ani neaktivoval receptor růstového hormonu a byl spojen s lipolýzou, nikoli však se zvýšením IGF-1. Tyto nálezy motivovaly jeho zkoumání jako sondy metabolismu tuků, ačkoli FDA uvádí, že jeho molekulární cíl je neznámý, takže izolaci dráhy nelze předpokládat.

Co je známo o AOD-9604 ve výzkumu chrupavky?

Na preklinickém králičím modelu osteoartrózy indukované kolagenázou byl intraartikulární AOD-9604 spojen se zlepšenou regenerací chrupavky oproti kontrolám léčeným fyziologickým roztokem a kombinace s kyselinou hyaluronovou fungovala lépe než každá z látek samostatně (Kwon a Park, Annals of Clinical and Laboratory Science, 2015). Jde o preklinický výzkum; kontrolované humánní studie chrupavky chybí.

Jaké výzkumné dávky se objevují v literatuře?

12týdenní studie obezity fáze 2 testovala perorální dávky 1, 5, 10, 20 a 30 mg denně a rozsáhlejší studie OPTIONS testovala 0,25, 0,5 a 1 mg denně; ani jedna neprokázala přesvědčivou účinnost při testovaných dávkách. Neexistuje žádný schválený protokol pro klinické použití a hodnoty injekcí vlastnoručně hlášené komunitou nejsou ověřené a nejsou doporučením.

Jak mám zkontrolovat čistotu a identitu AOD-9604?

Neexistuje jediné garanční číslo. Vyžádejte si šarži specifický certifikát analýzy a zkontrolujte výsledek čistoty HPLC, výsledek identity MS a uvedený rozsah testování pro danou šarži na naší stránce /coa. Samotná čistota HPLC podle plochy píku nestanoví identitu, obsah ani stav nečistot.

Jak se AOD-9604 skladuje?

Podmínky skladování by se měly řídit šarži specifickou validovanou dokumentací stability, spíše než pevným pravidlem.

Existují humánní důkazy, že AOD-9604 způsobuje úbytek hmotnosti?

Nikoli přesvědčivé. 12týdenní studie naznačila rozdíl oproti placebu, ale rozsáhlejší studie OPTIONS nenašla při testovaných dávkách statisticky významný úbytek hmotnosti a program pro obezitu byl ukončen. Studie charakterizovaly bezpečnostní signály, spíše než aby prokázaly klinickou účinnost.

Jak mohu ověřit kvalitu AOD-9604 před nákupem?

Vyžádejte si šarži specifický certifikát analýzy a potvrďte, že čistota HPLC, identita MS a číslo šarže odpovídají obdržené lahvičce. Nezávislé testování třetí stranou (u našich šarží Janoshik) je vypovídající více než obecné tvrzení.

Je AOD-9604 legální ke koupi?

AOD-9604 nemá žádnou registraci léčivého přípravku v EU a jeho zařazení WADA S2 je významné ve sportovních kontextech. Označení pro výzkumné použití samo o sobě nezakládá zákonný prodej: klasifikace a legalita závisejí na prezentaci, zamýšleném použití a národním právu a liší se podle jurisdikce, a látka není určena pro použití u člověka. Ověřte si situaci u příslušného národního úřadu a vyhledejte kvalifikovanou radu.

AOD-9604: Co by měli vědci vědět o tomto fragmentu hGH

Q: Jaký mechanismus je popsán pro jeho lipolytický účinek?

Raná hypotéza z myšího modelu spojovala jeho chronické účinky s beta-3 adrenergní signalizací. Heffernan et al. (2001, Endocrinology, PMID 11713213) uvedli, že u myší s vyřazeným beta-3 receptorem chronický lipolytický účinek chyběl, zatímco akutní energetický výdej a oxidace tuků přetrvávaly, a dospěli k závěru, že účinek nebyl zprostředkován přímo prostřednictvím beta-3 receptorů. FDA uvádí, že molekulární cíl a mechanismus zůstávají neznámé, jde tedy o nálezy ze zvířecího modelu, nikoli o fakta u člověka.

AOD-9604 je syntetický peptid odvozený z aminokyselin 177-191 lidského růstového hormonu (hGH). Název znamená "Anti-Obesity Drug 9604". Byl vyvinut v 90. letech na Monash University v Melbourne s cílem izolovat lipolytické účinky hGH bez vyvolání vedlejších účinků plného hormonu souvisejících s růstem a diabetogenních účinků.

AOD-9604metabolic

Modifikovaný fragment hGH (177-191) zkoumaný pro metabolismus tuků a výzkum lipolýzy. Interaguje s beta-3 adrenergními receptory bez růstových účinků.

Struktura a původ

Aminokyselinová sekvence AOD-9604 je:

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe

AOD-9604 se skládá z 16 aminokyselin: reziduí 177-191 z C-terminální oblasti hGH plus tyrosinového rezidua na N-konci pro stabilizaci. Disulfidová vazba mezi dvěma cysteinovými rezidui (pozice 7 a 14) je nezbytná pro biologickou aktivitu.

Podstatné je to, co fragmentu chybí: vazebné místo 2 receptoru hGH v AOD-9604 chybí. To znamená, že peptid nemůže dimerizovat a aktivovat receptor tak, jak to dělá plnodélkový hGH. Tato strukturní vlastnost vysvětluje, proč AOD-9604 nezvyšuje IGF-1, nezpůsobuje inzulinovou rezistenci a nepodporuje růst tkáně.

Mechanismus účinku

Lipolytický účinek AOD-9604 působí prostřednictvím beta-3 adrenergních receptorů na adipocytech. Signální kaskáda vede ke zvýšeným intracelulárním hladinám cAMP, což následně stimuluje odbourávání tuku (lipolýzu) a inhibuje tvorbu nového tuku (lipogenezi).

U myší s vyřazeným beta-3 receptorem (knockout) chronický lipolytický účinek chyběl, zatímco akutní energetický výdej a oxidace tuků přetrvávaly, a autoři dospěli k závěru, že účinek nebyl zprostředkován přímo prostřednictvím beta-3 receptorů (Heffernan et al., 2001, Endocrinology, PMID 11713213). Přesný molekulární mechanismus zůstává neznámý.

Selektivní účinek

AOD-9604 byl navržen tak, aby izoloval vlastnosti hGH metabolizující tuk. V uvedených studiích významně neovlivnil hladinu glukózy v krvi, citlivost na inzulin ani hladiny IGF-1; širší závěry o těchto účincích jsou specifické pro daný model.

Klinické studie

Klinický vývoj AOD-9604 vedla společnost Metabolic Pharmaceuticals (Austrálie). Celkem bylo provedeno šest randomizovaných, kontrolovaných studií.

Studie fáze II (12 týdnů)

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 12týdenní studii subjekty užívající 1 mg/den AOD-9604 zhubly v průměru 2,6 kg tělesné hmotnosti ve srovnání s 0,8 kg ve skupině s placebem. Bylo také pozorováno zlepšení cholesterolového profilu. Bezpečnostní profil byl nenápadný.

Studie fáze IIb (24 týdnů, studie OPTIONS)

Rozsáhlejší studie OPTIONS zahrnula 536 obézních subjektů a testovala nižší dávky než studie fáze II. Výsledek: při zvolených dávkách nebylo možné prokázat statisticky významný úbytek hmotnosti oproti placebu. Společnost Metabolic Pharmaceuticals ukončila vývoj jako terapeutika obezity v roce 2007.

Interpretace výsledků studií

Klinická data ukazují jasný vzorec: AOD-9604 byl ve studiích dobře snášen (přibližně 893 subjektů napříč šesti kontrolovanými studiemi), ale jeho účinnost jako perorálního léku proti obezitě při testovaných dávkách nebyla přesvědčivá. To neznamená, že je peptid biologicky neaktivní, spíše to, že zvolený způsob podání a dávkování byly pro klinické schválení nedostatečné.

Bezpečnostní profil

Bezpečnostní data pro AOD-9604 jsou na výzkumný peptid neobvykle rozsáhlá. Napříč všemi šesti klinickými studiemi (fáze I, IIa a IIb) zahrnujícími přibližně 893 subjektů bylo hlášeno následující:

Žádné změny glukózy nalačno ani glukózové tolerance
Žádný vliv na citlivost k inzulinu
Žádné zvýšení IGF-1
Žádné potlačení hypotalamo-hypofyzární osy
Žádné účinky na funkci štítné žlázy ani reprodukční hormony
Profil nežádoucích účinků nerozlišitelný od placeba (Stier et al., Journal of Endocrinology and Metabolism)

Status GRAS

Jedna společnost získala pro AOD-9604 vlastní stanovisko GRAS (Generally Recognized As Safe, obecně uznávaný jako bezpečný) jako pro potravinovou složku; americký FDA neučinil rozhodnutí o GRAS a látka není v inventáři oznámení GRAS FDA. Důležité: GRAS neznamená terapeutické schválení, jde výhradně o klasifikaci bezpečnosti potravin.

Zájem o opravu chrupavky

AOD-9604 byl diskutován v kontextu přípravků pro opravu chrupavky, na základě preklinických dat o regeneraci chrupavky spolu s bezpečnostním profilem ze studií. Nejedná se o registraci jako léčivého přípravku.

Status WADA

AOD-9604 je uveden na seznamu zakázaných látek Světové antidopingové agentury (WADA) v kategorii "Peptidové hormony, růstové faktory, příbuzné látky a mimetika" (třída S2). To je relevantní pro výzkumníky pracující v kontextu sportovní medicíny nebo fyziologie zátěže.

AOD-9604 vs. plnodélkový hGH

Vlastnost	AOD-9604	hGH (plná délka)
Struktura	16 aminokyselin (C-terminální fragment)	191 aminokyselin
Lipolýza	Ano (prostřednictvím beta-3 receptorů)	Ano
Zvýšení IGF-1	Ne	Ano
Inzulinová rezistence	Ne	Ano (diabetogenní účinek)
Růst tkáně	Ne	Ano
Dimerizace receptoru	Ne (chybí vazebné místo 2)	Ano

Struktura

AOD-9604: 16 aminokyselin (C-terminální fragment)
hGH (plná délka): 191 aminokyselin

Lipolýza

AOD-9604: Ano (prostřednictvím beta-3 receptorů)
hGH (plná délka): Ano

Zvýšení IGF-1

AOD-9604: Ne
hGH (plná délka): Ano

Inzulinová rezistence

AOD-9604: Ne
hGH (plná délka): Ano (diabetogenní účinek)

Růst tkáně

AOD-9604: Ne
hGH (plná délka): Ano

Dimerizace receptoru

AOD-9604: Ne (chybí vazebné místo 2)
hGH (plná délka): Ano

Klíčový rozdíl: AOD-9604 odděluje lipolytický účinek od zbytku působení hGH. Pro výzkumné účely je to relevantní, protože to umožňuje zkoumat dráhy metabolismu tuků bez zavádějících účinků růstu a metabolismu glukózy.

Výzkum chrupavky

Méně známou oblastí výzkumu AOD-9604 je regenerace chrupavky. Na králičím modelu osteoartrózy (indukované kolagenázou) intraartikulární injekce AOD-9604 vykázala zlepšenou regeneraci chrupavky ve srovnání s neléčenými kontrolami (Annu Clin Lab Sci, 2015).

Kombinace AOD-9604 s kyselinou hyaluronovou (HA) přinesla v tomto modelu lepší výsledky než každá z látek samostatně. Autoři naznačují synergický účinek: HA chrání chondrocyty, zatímco AOD-9604 stimuluje tvorbu proteoglykanů a kolagenu v chrupavkových buňkách.

Z mechanistického hlediska data naznačují, že AOD-9604 napodobuje vývojové kaskády vedoucí k opětovné tvorbě struktur kloubní chrupavky. Zda se tento účinek přenáší na lidské klouby, je předmětem probíhajícího výzkumu.

Stav výzkumu chrupavky

Výzkum AOD-9604 týkající se chrupavky je v preklinické fázi. Výsledky jsou slibné, ale kontrolované humánní studie chybí. AOD-9604 nemá žádnou registraci TGA jako léčivého přípravku a není v Australském registru terapeutického zboží.

Kvalita a nákup

Testování čistoty

U AOD-9604 výzkumné kvality zkontrolujte na aktuálním certifikátu analýzy (/coa) šarži specifickou čistotu HPLC a identitu MS, spíše než abyste se spoléhali na pevné číslo. U PeptidesDirect je každá šarže nezávisle testována laboratoří Janoshik Analytical.

Kompletní certifikát analýzy (COA) pro AOD-9604 musí zahrnovat: analýzu čistoty HPLC, hmotnostní spektrometrii pro potvrzení identity, obsah peptidu, zbytkovou vlhkost a stanovení protiontu.

Skladování

AOD-9604 skladujte jako lyofilizovaný prášek při -20 °C. Po rekonstituci uchovávejte v chladu při 2-8 °C a spotřebujte během 2-4 týdnů.

Doprava v EU: PeptidesDirect expeduje z území EU. Pro dodávky v rámci EU žádné celní ani dovozní poplatky, doručení za 2-3 pracovní dny se sledováním.

Často kladené otázky

Objednat AOD-9604

Výzkumníci pořizující AOD-9604 by měli hledat nezávislé testování čistoty, dopravu v rámci EU a transparentní analytická data.