Výzkum srozumitelně

AOD-9604

Co to je

AOD-9604 je syntetický, stabilizovaný fragment C-konce lidského růstového hormonu (Tyr-hGH 177-191, nazývaný také "lipolytická doména"), navržený tak, aby napodobil účinek růstového hormonu na spalování tuků bez zvýšení IGF-1, růst podporující nebo prodiabetické aktivity. Studoval se především jako prostředek proti obezitě (stimulující rozklad tuků / lipolýzu) a v poslední době, v mnohem menším měřítku, jako injekce na opravu kloubní chrupavky. Důležitá upřímnost na úvod: největší humánní studie obezity, včetně zásadní 24týdenní studie fáze 2b, NEPROKÁZALY klinicky významné snížení hmotnosti oproti placebu a lékový program byl ukončen.

Jak byl použit ve studiích

Model: Potkan (obézní Zuckerovi potkani)
Studováno pro: Obezita / lipolýza a přírůstek tělesné hmotnosti
Dávka: 0.5 mg/kg/day (published as 500 micrograms/kg body weight per day)
Dávkování: Jednou denně
Způsob podání: Perorálně
Délka trvání: 19 dní

Naměřené účinky: Přírůstek tělesné hmotnosti byl snížen o více než 50 procent oproti kontrole (15,8 +/- 0,6 g přírůstku vs 35,6 +/- 0,8 g u kontrol). Tuková tkáň vykazovala zvýšenou lipolytickou aktivitu. Euglykemický clamp test neprokázal žádný nepříznivý vliv na inzulinovou citlivost.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nepříznivé účinky; konkrétně žádné zhoršení inzulinové citlivosti

Zdroje: Ng FM, Sun J, Sharma L, Libinaka R, Jiang WJ, Gianello R. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 2000;53(6):274-8.

Model: Myš (geneticky obézní ob/ob a štíhlé C57BL/6J)
Studováno pro: Obezita: tělesná hmotnost, oxidace tuků a lipolýza
Dávka: Per-kg dose not stated in the abstract; delivered continuously by implanted mini-osmotic pump over the treatment period. Population: obese ob/ob mice and lean controls.
Dávkování: Kontinuální infuze pomocí mini-osmotické pumpy
Způsob podání: Subkutánně (implantovaná osmotická pumpa)
Délka trvání: 14 dní

Naměřené účinky: AOD9604 významně snížil přírůstek tělesné hmotnosti u obézních myší. To bylo doprovázeno zvýšenou oxidací tuků in vivo a zvýšenými plazmatickými hladinami glycerolu (marker lipolýzy). Na rozdíl od plně dlouhého hGH AOD9604 nezpůsobil hyperglykemii ani nesnížil sekreci inzulinu. Abstrakt uvádí směrové nálezy bez číselných hodnot pro jednotlivé skupiny.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody; pozoruhodně žádná hyperglykemie a žádný pokles sekrece inzulinu (na rozdíl od hGH)

Zdroje: Heffernan MA, Thorburn AW, Fam B, Summers R, Conway-Campbell B, Waters MJ, Ng FM. Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001;25(10):1442-9.

Model: Myš (obézní myši a myši s knockoutem beta-3 adrenergního receptoru)
Studováno pro: Mechanismus metabolismu lipidů: role beta-3 adrenergního receptoru
Dávka: Per-kg dose not stated in the abstract. Population: obese mice plus beta(3)-adrenergic receptor knockout mice used to probe the mechanism.
Dávkování: Denní injekce (chronické dávkování)
Způsob podání: Intraperitoneálně
Délka trvání: 14 dní

Naměřené účinky: AOD9604 snížil tělesnou hmotnost a tělesný tuk u obézních myší a zvýšil expresi RNA beta(3)-adrenergního receptoru (beta3-AR). U myší s knockoutem beta3-AR se chronické účinky na úbytek hmotnosti a zvýšenou lipolýzu ztratily, což naznačuje, že chronický efekt funguje prostřednictvím dráhy beta3-AR. Akutní energetický výdej a oxidace tuků mohly u knockoutovaných myší stále růst. Abstrakt udává kvalitativní směry, nikoli čísla pro jednotlivé skupiny.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody

Zdroje: Heffernan M, Summers RJ, Thorburn A, Ogru E, Gianello R, Jiang WJ, Ng FM. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001;142(12):5182-9.

Model: Králík (novozélandský bílý, n=32; kolagenázou indukovaná osteoartróza kolena)
Studováno pro: Osteoartróza kolena / oprava chrupavky
Dávka: 0.25 mg per knee per injection (absolute per-joint dose; body-weight-normalized dose not reported)
Dávkování: Týdenní intraartikulární injekce, s kyselinou hyaluronovou nebo bez ní, po dobu několika týdnů
Způsob podání: Intraartikulární injekce (pod ultrazvukovou kontrolou)
Délka trvání: Léčba po dobu zhruba 4 až 7 týdnů; hodnocení 8 týdnů po indukci OA

Naměřené účinky: Skóre hrubého morfologického a histopatologického poškození chrupavky bylo významně horší ve skupině s fyziologickým roztokem než ve skupinách s AOD9604, kyselinou hyaluronovou a AOD9604+kyselina hyaluronová. Kombinace AOD9604 plus kyselina hyaluronová poskytla nejlepší (nejnižší) skóre poškození a nejkratší období kulhání, což naznačuje zvýšenou regeneraci chrupavky oproti fyziologickému roztoku.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody

Zdroje: Kwon DR, Park GY. Effect of Intra-articular Injection of AOD9604 with or without Hyaluronic Acid in Rabbit Osteoarthritis Model. Ann Clin Lab Sci. 2015 Summer;45(4):426-32.

Model: In vitro (inkubace lidského séra a moči; hmotnostní spektrometrie)
Studováno pro: Antidopingová detekce a metabolická stabilita (AOD9604 je zakázán WADA)
Dávka: In vitro analytical study; AOD9604 spiked into serum/urine. Reported assay limit of detection 50 pg/mL in urine (not a per-kg therapeutic dose).
Dávkování: Jediná inkubace in vitro, nikoli dávkovací režim
Způsob podání: In vitro
Délka trvání: Laboratorní inkubace (nikoli doba trvání in vivo)

Naměřené účinky: Bylo identifikováno šest kandidátních metabolitů. Jeden metabolit (peptidová sekvence CRSVEGSCG) byl významně stabilnější než mateřský peptid nebo jiné metabolity, což z něj činí užitečný marker pro prodloužení detekčního okna pro dopingovou kontrolu. Byla stanovena metoda extrakce na pevné fázi s detekčním limitem v moči 50 pg/mL.

Nežádoucí účinky: Nelze použít (analytická studie in vitro; žádné živé subjekty)

Zdroje: Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, Cox JE, Eichner D. Detection and in vitro metabolism of AOD9604. Drug Test Anal. 2015;7(1):31-8.

Jak spolehlivá jsou data

Kvalita důkazů je smíšená a humánní data o účinnosti jsou negativní. Nejsilnější důkazy o SNIŽOVÁNÍ HMOTNOSTI pocházejí pouze od hlodavců (Ng 2000 obézní Zuckerovy potkani; Heffernan 2001 2x obézní / knockoutované myši) a jsou staré zhruba 25 let, přičemž abstrakty myších studií uvádějí jen směrové výsledky, nikoli číselné hodnoty pro jednotlivé skupiny, a neuvádějí dávku na kg (pouze perorální studie na Zuckerových potkanech má jasně publikovanou dávku 0,5 mg/kg/den). Všechny tři studie na hlodavcích sdílejí překrývající se australskou autorskou skupinu (Ng a kolegové, tým za komerčním programem), takže nejde o nezávislé replikace. Humánní důkazy jsou klíčovým bodem upřímnosti. AOD-9604 prošel šesti firemně financovanými studiemi společnosti Metabolic Pharmaceuticals (celkem asi 900 subjektů). Zásadní studií byla 24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2b u 502 obézních dospělých (METAOD006; perorálně 0,25, 0,5 nebo 1 mg/den). NEPŘINESLA klinicky významné snížení hmotnosti oproti placebu a 12týdenní studie fáze 2b u 300 subjektů (METAOD005; 1 až 30 mg/den) rovněž neposkytla robustní, významný efekt na úbytek tuku, načež byl vývoj ukončen (kolem roku 2007). Dřívější firemní tisková zpráva zdůrazňovala skupinu s 1 mg, která za 12 týdnů zhubla asi 2,6 až 2,8 kg oproti asi 0,8 kg na placebu, ale toto se neudrželo jako klinicky významný výsledek ve větší / delší zásadní studii. ZÁSADNÍ VÝHRADA: tyto humánní studie NEJSOU indexovány v PubMed (publikovány jako konferenční materiál a v neindexovaném časopise Journal of Endocrinology and Metabolism, Stier et al. 2013, autoři spjatí se sponzorem), takže je zde nebylo možné citovat s ověřeným PMID. Samotná Stierova práce byla BEZPEČNOSTNÍ souhrn, nikoli práce o účinnosti, a uváděla AOD-9604 jako dobře snášený, bez zvýšení IGF-1, bez zhoršení glukózy / inzulinu a bez protilátek proti léku; literatura o dopingu / detekci je pouze in vitro. Důkazy u osteoartrózy představuje jediná malá studie na králících (n=32) a vůbec se nezabývají snižováním hmotnosti. Závěr: humánní účinnost proti obezitě je v podstatě negativní, pozitivní signály jsou zvířecí / in vitro a převážně od jedné skupiny spjaté se sponzorem, a AOD-9604 je látka zakázaná WADA.

Zdroje

Data ze studií, pouze pro výzkum. Žádný zavedený protokol pro člověka.