Výzkum srozumitelně

Epitalon

Co to je

Epitalon (psáno také Epithalon, sekvence Ala-Glu-Asp-Gly, zkráceně AEDG) je syntetický peptid složený ze čtyř aminokyselin, který vyvinula skupina Vladimira Chavinsona v Petrohradu jako minimální aktivní fragment extraktu z epifýzy zvaného Epithalamin. Studoval se převážně v ruských pokusech na zvířatech a buňkách jako kandidát na geroprotektor, přičemž se uvádí, že aktivuje telomerázu v kultivovaných lidských buňkách, mění genovou expresi a mírně prodlužuje délku života nejdéle žijících hlodavců a snižuje výskyt některých nádorů.

Jak byl použit ve studiích

Model: Myš (samice kmene SHR odvozeného od Swiss, 54 na skupinu), stárnoucí kohorta
Studováno pro: Stárnutí a výskyt spontánních nádorů (geroprotekce)
Dávka: Published as 1.0 microgram per mouse per injection. The paper did not report body weight; at a standard adult SHR mouse of about 25 g this is approximately 0.04 mg/kg (about 40 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Dávkování: 5 po sobě jdoucích dní každý měsíc
Způsob podání: subkutánně
Délka trvání: Od stáří 3 měsíců až do přirozené smrti (asi 2 roky)

Naměřené účinky: Žádný účinek na průměrnou délku života. Délka života posledních 10 % přeživších se zvýšila o 13,3 % (P<0,01) a maximální délka života o 12,3 % oproti kontrolám. Žádná změna celkového výskytu spontánních nádorů, ale rozvoj leukémie byl 6,0krát nižší. Frekvence chromozomových aberací v buňkách kostní dřeně klesla o 17,1 % (P<0,05). Peptid zpomalil věkem podmíněnou ztrátu estrálního cyklu. Žádný účinek na příjem potravy ani tělesnou hmotnost.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky; žádný účinek na tělesnou hmotnost ani spotřebu potravy, autoři popsali dlouhodobé podávání jako bezpečné.

Zdroje: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, et al. Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice. Biogerontology. 2003;4(4):193-202.

Model: Potkan (samice, tři skupiny za různých světelných režimů)
Studováno pro: Délka života a vývoj spontánních nádorů za standardního, přirozeného a konstantního světla
Dávka: Published as 0.1 microgram per rat per injection. Body weight not reported; at a standard adult female rat of about 250 g this is roughly 0.0004 mg/kg (about 0.4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Dávkování: Jednou denně, 5krát týdně
Způsob podání: subkutánně
Délka trvání: Od stáří 4 měsíců až do smrti

Naměřené účinky: Za standardního světla/tmy: žádná změna délky života (nulový výsledek). Za přirozeného severozápadního ruského světla: maximální délka života prodloužena o 95 dní a průměrná délka života nejdéle žijících 10 % o 137 dní; vývoj nádorů významně inhibován. Za konstantního světla: maximální délka života prodloužena pouze o 24 dní a průměr horních 10 % o 43 dní, se zanedbatelným účinkem na nádory. Přínos byl tedy omezen na jednu světelnou podmínku.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.

Zdroje: Vinogradova IA, Bukalev AV, Zabezhinski MA, Semenchenko AV, Khavinson VKh, Anisimov VN. Effect of Ala-Glu-Asp-Gly peptide on life span and development of spontaneous tumors in female rats exposed to different illumination regimes. Bull Exp Biol Med. 2007;144(6):825-30.

Model: Potkan (samci kmene LIO z outbredního chovu, 80 zvířat ve 4 skupinách), chemicky indukovaná rakovina tlustého střeva
Studováno pro: Karcinogeneze tlustého střeva indukovaná 1,2-dimethylhydrazinem (DMH)
Dávka: Published as 1 microgram of Epitalon per rat per injection (carcinogen DMH given at 21 mg/kg). Body weight of the animals was not reported; at a standard adult LIO rat of about 250 g, 1 microgram is roughly 0.004 mg/kg (about 4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Dávkování: 5 dní v týdnu (DMH podáván jako týdenní injekce)
Způsob podání: subkutánně
Délka trvání: Po celou dobu pokusu, nebo jen po karcinogenu, nebo jen během expozice karcinogenu, podle skupiny

Naměřené účinky: Karcinomy tlustého střeva se vyvinuly u 90-100 % potkanů ošetřených DMH ve všech skupinách. Průměrný počet nádorů tlustého střeva na potkana byl 4,1 (kontrola s fyziologickým roztokem), 2,7 (Epitalon po celou dobu, významné), 3,7 (Epitalon po karcinogenu, nevýznamné) a 2,9 (Epitalon během karcinogenu, významné). Ve skupině s léčbou po celou dobu byly nádory menší a výskyt a mnohočetnost ve vzestupném a sestupném tračníku byly významně sníženy. Byl rovněž popsán trend k méně rektálním nádorům a inhibice nádorů jejuna a ilea.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.

Zdroje: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, Zabezhinski MA. Inhibitory effect of peptide Epitalon on colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats. Cancer Lett. 2002;183(1):1-8.

Model: Buněčná kultura (in vitro), lidské gingivální mezenchymální kmenové buňky (hGMSCs)
Studováno pro: Neurogenní diferenciace / genová exprese během neurogeneze
Dávka: 0.01 micrograms/mL. Using the AEDG molecular weight of about 390 g/mol this is approximately 2.6 x 10^-8 M (about 26 nM).
Dávkování: Přidáno do kultivačního média
Způsob podání: in vitro
Délka trvání: 1 týden

Naměřené účinky: AEDG/Epitalon zvýšil mRNA expresi neurogenních markerů Nestin, GAP43, beta-Tubulin III a Doublecortin 1,6 až 1,8krát, s odpovídajícím nárůstem na úrovni proteinů podle imunofluorescence. Molekulové modelování naznačilo, že se peptid váže na linkerové histony H1/6 a H1/3 ve specifických místech interakce s DNA, což bylo navrženo jako epigenetický mechanismus.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky (in vitro; bez hodnocení toxicity).

Zdroje: Khavinson V, Diomede F, Mironova E, et al. AEDG Peptide (Epitalon) Stimulates Gene Expression and Protein Synthesis during Neurogenesis: Possible Epigenetic Mechanism. Molecules. 2020;25(3):609.

Model: Buněčná kultura (in vitro), telomeráza-negativní lidské fetální plicní fibroblasty
Studováno pro: Aktivace telomerázy a délka telomer (buněčné stárnutí / Hayflickův limit)
Dávka: Molar concentration not stated in the published abstract; reported only as addition of Epithalon peptide to the fibroblast culture medium. Concentration could not be verified from the PubMed record.
Dávkování: Přidáno do kultivačního média v průběhu pasáží
Způsob podání: in vitro
Délka trvání: V průběhu sériového pasážování (kontroly přestaly dělit při pasáži 34)

Naměřené účinky: Přidání Epithalonu k telomeráza-negativním lidským fetálním fibroblastům indukovalo expresi katalytické podjednotky telomerázy, enzymatickou aktivitu telomerázy a prodloužení telomer. V navazující práci provedly buňky ošetřené peptidem s opětovně prodlouženými telomerami asi 10 dělení navíc (dosáhly pasáže 44 oproti 34 u kontrol) a pokračovaly v dělení, což autoři popsali jako překonání Hayflickova limitu.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky (in vitro; bez hodnocení toxicity).

Zdroje: Khavinson VKh, Bondarev IE, Butyugov AA. Epithalon peptide induces telomerase activity and telomere elongation in human somatic cells. Bull Exp Biol Med. 2003;135(6):590-2.

Jak spolehlivá jsou data

Důkazy pro Epitalon jsou slabé a měly by se číst obezřetně. Jsou téměř výhradně preklinické (hlodavci a buněčné kultury) a dominuje jim jediná výzkumná skupina kolem Vladimira Chavinsona na jednom institutu v Petrohradu, takže nezávislá replikace v západních recenzovaných časopisech je vzácná. Většina prací pochází z počátku až poloviny 21. století, nejde o velké randomizované kontrolované studie a několik z nich není v časopisech s vysokým impaktem. Účinky na délku života u zvířat jsou reálné, ale mírné a selektivní: u myší kmene SHR (PMID 14501183) nebyl ŽÁDNÝ účinek na průměrnou délku života ani změna celkového počtu nádorů, pouze účinek na nejdéle žijících 10 % a konkrétně na leukémii. Studie na potkanech se světelným režimem (PMID 18856211) je poctivý smíšený výsledek, který ukazuje v podstatě ŽÁDNÝ přínos pro délku života za standardního světla a přínos pouze za jedné konkrétní světelné podmínky, což signalizuje, že účinek je spíše podmíněný než robustní. Dvě práce o telomeráze v lidských buňkách (PMID 12937682 a její navazující práce) jsou pouze in vitro, ve svých abstraktech neuvedly koncentraci peptidu a prodlužování telomer v misce neprokazuje žádný protistárnoucí přínos pro člověka. Studie neurogeneze (PMID 32019204) je čistý in vitro pokus, ale měří jen expresi markerových genů a proteinů v kmenových buňkách, nikoli klinický výsledek. Dávky u zvířat byly v těchto pracích podávány na zvíře (mikrogramy na myš nebo potkana), nikoli na kilogram; hodnoty na kg uvedené zde jsou přibližné odhady vycházející ze standardních laboratorních tělesných hmotností, protože práce hmotnosti zvířat neuváděly. Zásadní je, že existuje málo robustních důkazů z lidských studií Epitalonu (tetrapeptidu): často citovaná lidská data o "geroprotektoru" a 12leté mortalitě pocházejí z Epithalaminu, EXTRAKTU z epifýzy, což je jiný přípravek a neměl by být prezentován jako důkaz pro tetrapeptid. V těchto studiích nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky, byly však malé, jednoskupinové nebo krátké a nebyly navrženy pro hodnocení bezpečnosti. Neexistuje žádný zavedený, ověřený protokol dávkování pro člověka.

Zdroje

Data ze studií, pouze pro výzkum. Žádný zavedený protokol pro člověka.