Výzkum srozumitelně

Ipamorelin

Co to je

Ipamorelin je syntetický pentapeptid (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2), který selektivně aktivuje ghrelinový receptor (GHS-R1a) a spouští pulzní uvolňování růstového hormonu (GH) z hypofýzy. Studuje se hlavně jako selektivní sekretagog GH a byl testován u lidí jako mimetikum ghrelinu k urychlení obnovy střev po operaci střeva.

Jak byl použit ve studiích

Model: Potkan (v narkóze) a prase při vědomí; rovněž buňky potkaní hypofýzy in vitro
Studováno pro: Farmakologie uvolňování GH a selektivita receptoru (zakládající charakterizační studie)
Dávka: Rat GH-release ED50 about 80 nmol/kg (roughly 0.057 mg/kg at MW 711.9). Swine GH-release ED50 about 2.3 nmol/kg (roughly 0.0016 mg/kg, i.e. about 1.6 ug/kg). In vitro EC50 1.3 nmol/L
Dávkování: Jednorázové intravenózní bolusové dávky v rozsahu dávkové odpovědi
Způsob podání: Intravenózně (in vivo); buněčná kultura (in vitro)
Délka trvání: Akutní jednodávková farmakologie

Naměřené účinky: Dávkově závislé uvolňování GH. U potkanů maximální GH asi 1545 ng/mL; u prasat maximální GH asi 65 ng/mL. In vitro maximální uvolňování GH asi 85 procent referenční hodnoty. Vysoce selektivní: i při dávkách více než 200krát vyšších než ED50 pro GH ipamorelin nezvýšil ACTH ani kortizol nad úrovně stimulované GHRH a nezměnil FSH, LH, prolaktin ani TSH, na rozdíl od GHRP-6 a GHRP-2

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky (hlavním zjištěním byla selektivita: žádné zvýšení ACTH/kortizolu/prolaktinu)

Zdroje: Raun K, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-561.

Model: Člověk, dospělí podstupující otevřenou nebo laparoskopickou resekci tenkého/tlustého střeva
Studováno pro: Pooperační ileus (randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2 typu proof-of-concept); PŘEVÁŽNĚ NEGATIVNÍ
Dávka: 0.03 mg/kg per dose (already weight-based; mean/median patient body weight was not reported in the abstract, so no kg figure is needed beyond the per-kg dose itself)
Dávkování: Dvakrát denně
Způsob podání: Intravenózní infuze
Délka trvání: Pooperační den 1 až den 7 nebo propuštění z nemocnice

Naměřené účinky: NESPLNIL svůj primární cílový ukazatel. Medián doby od první dávky do tolerance standardizovaného pevného jídla byl 25.3 h s ipamorelinem vs 32.6 h s placebem, p = 0.15 (statisticky nevýznamné). 117 zařazeno, 114 v analýzách bezpečnosti a modifikovaného záměru léčit

Nežádoucí účinky: Nežádoucí účinky vzniklé během léčby u 87.5 procenta pacientů s ipamorelinem vs 94.8 procenta s placebem (žádný nadbytek oproti placebu); mezi zaznamenanými událostmi byly nevolnost a zvracení

Zdroje: Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527-1534.

Model: Potkan, samci Sprague-Dawley (preklinický model pooperačního ileu)
Studováno pro: Pooperační ileus (zvířecí model, který podpořil pozdější lidskou studii)
Dávka: 0.01 to 1 mg/kg (range tested); effects at 0.1 to 1 mg/kg
Dávkování: Jednorázový IV bolus, nebo opakované dávkování čtyř dávek denně v 3hodinových intervalech po dobu 2 dnů
Způsob podání: Intravenózní bolus
Délka trvání: Jednorázová dávka, nebo 2 dny pro opakované dávkování (48 h monitorování)

Naměřené účinky: Jednorázová dávka 1 mg/kg zkrátila dobu do prvního vyprázdnění střev po laparotomii s manipulací střev, aniž by změnila celkový výdej stolice. Opakované dávkování (0.1 až 1 mg/kg) významně zvýšilo kumulativní výdej fekálních pelet, příjem potravy a přírůstek tělesné hmotnosti

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky

Zdroje: Venkova K, Mann W, Nelson R, Greenwood-Van Meerveld B. Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329(3):1110-1116.

Model: Potkan, samice Wistar, 8 měsíců staré
Studováno pro: Glukokortikoidy indukovaná ztráta tvorby kosti (model osteoporózy)
Dávka: 100 ug/kg (0.1 mg/kg) per dose
Dávkování: Třikrát denně
Způsob podání: Subkutánní injekce
Délka trvání: 3 měsíce

Naměřené účinky: Souběžná léčba s methylprednisolonem (9 mg/kg/den): přidání ipamorelinu zvýšilo rychlost periostální tvorby kosti asi čtyřnásobně oproti samotnému glukokortikoidu a zlepšilo maximální tetanické napětí lýtkových svalů. Skupiny po 8 potkanech (kontrola, glukokortikoid, ipamorelin, kombinace)

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky

Zdroje: Andersen NB, Malmlof K, Johansen PB, Andreassen TT, Ortoft G, Oxlund H. The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats. Growth Horm IGF Res. 2001;11(5):266-272.

Model: Potkan, samice Wistar
Studováno pro: Zda glukokortikoid (methylprednisolon) tlumí uvolňování GH řízené ipamorelinem a katabolismus
Dávka: 0.4 mg/kg/day and 1.6 mg/kg/day
Dávkování: Rozděleno do čtyř IV injekcí denně
Způsob podání: Intravenózně
Délka trvání: 8 až 10 dnů

Naměřené účinky: Methylprednisolon (5.0 mg/kg) netlumil akutní plazmatickou odpověď GH na ipamorelin ani GHRH. Při podání s methylprednisolonem ipamorelin významně snížil glukokortikoidy indukovaný úbytek tělesné hmotnosti a zvýšil hladiny IGF-I

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky

Zdroje: Malmlof K, Johansen PB, Haahr PM, Wilken M, Oxlund H. Methylprednisolone does not inhibit the release of growth hormone after intravenous injection of a novel growth hormone secretagogue in rats. Growth Horm IGF Res. 1999;9(6):445-450.

Jak spolehlivá jsou data

Smíšená a vychýlená směrem ke zvířecím datům. Mechanistické a dávkově-odpovědní důkazy jsou solidní, ale převážně preklinické: zakládající farmakologie (Raun 1998, PMID 9849822) je čistá studie na potkanech a prasatech s hodnotami ED50 na kg a jasnou selektivitou (žádný vzestup ACTH/kortizolu/prolaktinu), avšak jde o akutní jednodávkovou studii starou přes 25 let. Studie kostí (PMID 11735244), katabolismu/GH (PMID 10629165) a chronické somatotrofní studie jsou všechny malé jednolaboratorní studie na potkanech (skupiny po asi 8), několik z nich od stejné dánské skupiny (vývojářská linie Novo Nordisk), takže sdílejí perspektivu blízkou sponzorovi a nejsou nezávisle replikovány ve větším měřítku. Nejdůležitější lidský údaj je NEGATIVNÍ: studie fáze 2 pooperačního ileu RCT (Beck 2014, PMID 25331030, 117 pacientů) NESPLNILA svůj primární cílový ukazatel (doba do tolerance pevné stravy 25.3 h vs 32.6 h, p = 0.15). Bezpečnost v této lidské studii byla uklidňující (nežádoucí účinky nebyly vyšší než u placeba), ale účinnost nebyla prokázána. NEEXISTUJÍ žádné publikované dlouhodobé lidské studie bezpečnosti nebo účinnosti pro svalové, kostní, protistárnoucí nebo tělesně-kompoziční použití, pro které je ipamorelin populárně propagován; tento marketing je extrapolací z krátkých studií na hlodavcích plus akutní lidské farmakologie sekrece GH, nikoli z kontrolovaných lidských výstupových studií. Dávky: dávka v lidské studii (0.03 mg/kg) je inherentně na kg a tělesná hmotnost pacientů nebyla uvedena. Hodnoty ED50 u potkanů/prasat byly publikovány v nmol/kg a zde převedeny na mg/kg pomocí molekulové hmotnosti ipamorelinu 711.9; převedené hodnoty berte jako přibližné.

Zdroje

Data ze studií, pouze pro výzkum. Žádný zavedený protokol pro člověka.