Retatrutide - Přehled studií

Co to je

Retatrutid (LY3437943) je injekční peptid podávaný jednou týdně, vyvinutý společností Eli Lilly, který aktivuje tři receptory najednou: receptory GIP, GLP-1 a glukagonu (tzv. trojitý agonista). Ve studiích byl zkoumán pro snížení tělesné hmotnosti u obezity, kontrolu hladiny cukru v krvi u diabetu 2. typu a snížení obsahu tuku v játrech u steatotického onemocnění jater spojeného s metabolickou dysfunkcí (MASLD).

Jak byl použit ve studiích

Model: Myš (alograftové modely na bázi C57BL/6: pankreatický karcinom KPCY a Lewisův plicní karcinom, LLC)
Studováno pro: Progrese nádorů spojená s obezitou (růst nádorů slinivky a plic) plus účinek na tělesnou hmotnost
Dávka: 30 nmol/kg per dose, which is about 0.14 mg/kg per dose (retatrutide molecular weight ~4731 g/mol: 30 nmol/kg x 4731 ng/nmol = ~141,900 ng/kg = ~0.142 mg/kg)
Dávkování: Obden, počínaje 14 dní před injekcí nádorových buněk a poté pokračující; samostatná skupina s vysazením byla léčena pouze 14 dní
Způsob podání: Subkutánně
Délka trvání: Přibližně 2 týdny předléčby plus pokračující dávkování po dobu růstu nádoru (rameno s vysazením: 14 dní)

Naměřené účinky: Uvádí se 14násobné snížení objemu pankreatického nádoru (KPCY) a 17násobné snížení objemu plicního nádoru (LLC) oproti kontrolám s vehikulem. Tělesná hmotnost klesla přibližně o 38 % výchozí hodnoty v pankreatickém modelu a přibližně o 41 % v plicním modelu, s ustálením přibližně po 2 týdnech. Protinádorový přínos podle zprávy přetrvával i po vysazení léku navzdory opětovnému přírůstku hmotnosti.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly u léčených myší hlášeny žádné specifické nežádoucí účinky.

Zdroje: Marathe SJ, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. NPJ Metab Health Dis. 2025.

Model: Člověk, dospělí s obezitou (BMI >=30, nebo 27 až <30 s onemocněním souvisejícím s hmotností); n=338, 51.8 % muži
Studováno pro: Obezita / hubnutí
Dávka: Mean baseline body weight in this trial was 107.73 kg (BMI 37.34). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.037 mg/kg/week; 8 mg = ~0.074 mg/kg/week; 12 mg = ~0.111 mg/kg/week (absolute mg divided by 107.73 kg)
Dávkování: Jednou týdně, s eskalací dávky (některé skupiny začínaly na 2 mg nebo 4 mg)
Způsob podání: Subkutánně
Délka trvání: 48 týdnů

Naměřené účinky: Průměrná změna hmotnosti po 48 týdnech: placebo -2.1 %; 1 mg -8.7 %; 4 mg -17.1 %; 8 mg -22.8 %; 12 mg -24.2 %. Podíl osob, které ztratily >=15 % tělesné hmotnosti: 2 % placebo, 60 % (4 mg), 75 % (8 mg), 83 % (12 mg).

Nežádoucí účinky: Nejčastějšími nežádoucími účinky byly gastrointestinální (nevolnost, průjem, zvracení), závislé na dávce a většinou mírné až střední intenzity. Na dávce závislé zvýšení srdeční frekvence vrcholilo ve 24. týdnu a poté klesalo.

Zdroje: Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023.

Model: Člověk, dospělí s diabetem 2. typu (věk 18-75, výchozí HbA1c 7.0-10.5 %, BMI 25-50; průměrný výchozí HbA1c 8.27 %); n=281
Studováno pro: Diabetes 2. typu (kontrola hladiny cukru v krvi) a tělesná hmotnost
Dávka: The paper's own mean baseline body weight was not accessible to me, so this mg/kg is an estimate, not the trial's reported mean. Using an assumed ~95 kg for this BMI ~35 cohort: 0.5 mg = ~0.005 mg/kg/week; 4 mg = ~0.042 mg/kg/week; 8 mg = ~0.084 mg/kg/week; 12 mg = ~0.126 mg/kg/week. Verified absolute weekly maintenance doses were 0.5, 4, 8, and 12 mg.
Dávkování: Jednou týdně, s různými schématy eskalace (komparátory: placebo a dulaglutid 1.5 mg týdně)
Způsob podání: Subkutánně
Délka trvání: Primární cílový ukazatel po 24 týdnech, uvádějí se také data po 36 týdnech

Naměřené účinky: Snížení HbA1c po 24 týdnech: placebo -0.01 %; 0.5 mg -0.43 %; 4 mg -1.30 až -1.39 %; 8 mg -1.88 až -1.99 %; 12 mg -2.02 % (dulaglutid -1.41 %). Změna hmotnosti po 36 týdnech: 0.5 mg -3.19 %; 4 mg -7.92 až -10.37 %; 8 mg -16.34 až -16.81 %; 12 mg -16.94 %.

Nežádoucí účinky: Mírné až střední gastrointestinální příhody (nevolnost, průjem, zvracení, zácpa) hlášeny celkem u 35 % (67/190) účastníků užívajících retatrutid, závislé na dávce (rozmezí ~13 % až 50 % napříč dávkami), oproti 13 % u placeba a 35 % u dulaglutidu. Žádná těžká hypoglykemie a žádná úmrtí.

Zdroje: Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a phase 2 trial. Lancet. 2023.

Model: Člověk, dospělí s MASLD a >=10 % výchozího obsahu tuku v játrech (podstudie studie obezity fáze 2); n=98
Studováno pro: MASLD / snížení obsahu tuku v játrech (a tělesná hmotnost)
Dávka: Mean baseline body weight in this substudy was 110.2 kg (BMI 38.4). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.036 mg/kg/week; 8 mg = ~0.073 mg/kg/week; 12 mg = ~0.109 mg/kg/week (absolute mg divided by 110.2 kg)
Dávkování: Jednou týdně, s eskalací dávky
Způsob podání: Subkutánně
Délka trvání: 48 týdnů (primární cílový ukazatel obsahu tuku v játrech hodnocen po 24 týdnech)

Naměřené účinky: Relativní snížení obsahu tuku v játrech po 24 týdnech: placebo +0.3 %; 1 mg -42.9 %; 4 mg -57.0 %; 8 mg -81.4 %; 12 mg -82.4 %. Normalizace obsahu tuku v játrech na <5 % po 24 týdnech: 0 % placebo, 27 % (1 mg), 52 % (4 mg), 79 % (8 mg), 86 % (12 mg). Změna hmotnosti po 48 týdnech: placebo -0.1 %; 1 mg -8.6 %; 4 mg -16.3 %; 8 mg -23.8 %; 12 mg -25.9 %.

Nežádoucí účinky: Přechodné, obecně mírné až střední gastrointestinální příhody byly nejčastějšími nežádoucími účinky, častější ve skupinách s 8 mg a 12 mg. Frekvence jednotlivých příhod (nevolnost, průjem, zvracení) nebyly v dostupném textu samostatně rozepsány.

Zdroje: Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024.

Jak spolehlivá jsou data

Upřímné shrnutí: Jedna zde uvedená studie je na myších (Marathe 2025, účinky na nádory a hmotnost) a tři jsou humánní studie fáze 2 (obezita, diabetes 2. typu, podstudie MASLD). Nálezy týkající se nádorů u myší jsou pouze časné preklinické signály a neměly by se přenášet na člověka. Tři humánní studie jsou randomizované a placebem kontrolované, ale všechny jsou fáze 2 (střední fáze), sponzorované průmyslem a autory jsou převážně zaměstnanci společnosti Eli Lilly a výzkumníci financovaní společností Lilly, takže je třeba předpokládat zaujatost danou sponzorstvím. Přepočty dávek: studie obezity (průměrná výchozí hmotnost 107.73 kg, ověřeno z ClinicalTrials.gov NCT04881760) a podstudie MASLD (průměrná výchozí hmotnost 110.2 kg, ověřeno z publikovaného plného textu) poskytly spolehlivé hodnoty mg/kg. Vlastní uváděná průměrná výchozí tělesná hmotnost ve studii diabetu 2. typu nebyla dostupná v žádném zdroji, ke kterému jsem se dostal (abstrakt a výchozí tabulky na ClinicalTrials.gov uvádějí způsobilost podle HbA1c a BMI, ale nikoli hmotnost v kg), takže její hodnoty mg/kg jsou výslovně odhadem za použití předpokládaných ~95 kg, nikoli průměrem uváděným v práci; berte je proto jako přibližné. Původně navrhovaná studie fáze 1 (Coskun 2022, PMID 35985340) byla ověřena co do názvu/autorů/časopisu/roku, ale její indexovaný abstrakt neobsahoval podrobná data podle jednotlivých dávek a jednotlivých nežádoucích účinků a plný text byl zpoplatněn, proto jsem ji vyřadil ve prospěch tří studií fáze 2 ukotvených hmotností, abych nereportoval neověřená čísla. Důležité: pro retatrutid neexistuje žádný zavedený humánní dávkovací protokol pro jakékoli použití; jde o zkoumaný lék neschválený EMA ani FDA a výše uvedené týdenní dávky v mg jsou výzkumné dávky definované studiemi, nikoli doporučený režim. Všechny naměřené účinky jsou nálezy studií, nikoli sliby prospěchu; gastrointestinální nežádoucí účinky byly napříč humánními studiemi soustavně závislé na dávce.