Výzkum srozumitelně

SS-31

Co to je

SS-31, nazývaný také elamipretid (MTP-131, Bendavia), je syntetický aromaticko-kationtový tetrapeptid, který prochází buněčnými membránami, koncentruje se ve vnitřní mitochondriální membráně a váže se na fosfolipid kardiolipin. Díky stabilizaci kardiolipinu se zkoumá pro zlepšení účinnosti elektronového transportního řetězce, snížení mitochondriálních reaktivních forem kyslíku a obnovení energetického výdeje buňky. Byl testován u lidí pro srdeční selhání, primární mitochondriální myopatii a suchou věkem podmíněnou makulární degeneraci s geografickou atrofií a u zvířat pro srdeční stárnutí a ischemicko-reperfuzní poškození. Několik jeho stěžejních humánních studií nedosáhlo svých primárních cílů.

Jak byl použit ve studiích

Model: Člověk, dospělí se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí (HFrEF, LVEF <=35%), n=36 (24 aktivních, 12 placebo)
Studováno pro: Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí (bezpečnost, snášenlivost a akutní účinek na strukturu/funkci srdce)
Dávka: Highest cohort 0.25 mg/kg/h (already per-kg; lower cohorts 0.005 and 0.05 mg/kg/h). Reported directly per kg by the trial, so no body-weight conversion needed.
Dávkování: Jednorázová infuze s vzestupnou dávkou, jedna 4hodinová infuze na pacienta
Způsob podání: Intravenózně
Délka trvání: Jednorázová 4hodinová infuze

Naměřené účinky: V kohortě s nejvyšší dávkou (0.25 mg/kg/h) oproti placebu poklesl objem levé komory na konci diastoly o 18 mL (P=0.009) a objem na konci systoly o 14 mL (P=0.005) na konci infuze. Vrcholové plazmatické hladiny nastaly na konci infuze a do 24 hodin byly nedetekovatelné; změny objemu korelovaly s vrcholovou plazmatickou koncentrací. Nižší dávky nevykazovaly žádný významný účinek.

Nežádoucí účinky: Žádné závažné nežádoucí příhody. Krevní tlak a srdeční frekvence zůstaly stabilní napříč všemi kohortami.

Zdroje: Daubert MA, Yow E, Dunn G, et al. Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. Circ Heart Fail. 2017;10(12):e004389.

Model: Člověk, dospělí s geneticky potvrzenou primární mitochondriální myopatií, n=36
Studováno pro: Primární mitochondriální myopatie (kapacita zátěže pomocí 6minutového testu chůze)
Dávka: Highest cohort 0.25 mg/kg/h (already per-kg; lower cohorts 0.01 and 0.1 mg/kg/h). Reported directly per kg by the trial, so no body-weight conversion needed.
Dávkování: Eskalace dávky, jedna 2hodinová infuze denně
Způsob podání: Intravenózně
Délka trvání: 5 dní

Naměřené účinky: Na dávce závislé zvýšení vzdálenosti 6minutové chůze (P=0.014 pro trend). Při nejvyšší dávce ušli účastníci v 5. dni o 64.5 m dále oproti 20.4 m u placeba (P=0.053); v upravené analýze bylo zlepšení 51.2 m oproti 3.0 m u placeba (P=0.0297).

Nežádoucí účinky: Žádné významné rozdíly v bezpečnostních ukazatelích mezi elamipretidem a placebem; nebyly hlášeny žádné zvýšené bezpečnostní obavy.

Zdroje: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH, et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Model: Člověk, dospělí s geneticky potvrzenou primární mitochondriální myopatií, n=30 (překřížená studie MMPOWER-2)
Studováno pro: Primární mitochondriální myopatie (6minutový test chůze, únava, funkce)
Dávka: About 0.61 mg/kg/day. The trial used an absolute 40 mg/day subcutaneous dose; converted using the trial's own reported mean baseline body weight of 65.1 kg (40 mg / 65.1 kg = 0.61 mg/kg/day).
Dávkování: Jednou denně, překřížené uspořádání (4 týdny aktivně poté 4 týdny placebo, nebo obráceně, oddělené 4týdenním vymývacím obdobím)
Způsob podání: Subkutánně
Délka trvání: 4 týdny na každém léčebném rameni

Naměřené účinky: Primární cíl nedosažen: vzdálenost 6minutové chůze byla 398.3 m u elamipretidu oproti 378.5 m u placeba, rozdíl 19.8 m (95% CI -2.8 až 42.5; P=0.0833). Sekundární, nominálně významné signály: nižší celková únava (P=0.0006) a nižší únava během činností (P=0.0018) v hodnocení příznaků PMM, plus zlepšení na škálách Neuro-QoL Fatigue (P=0.0115) a Patient Global Assessment (P=0.0421). Physician Global Assessment, Triple Timed Up and Go a akcelerometrie nevykázaly žádnou významnou změnu.

Nežádoucí účinky: Reakce v místě vpichu byly nejčastější nežádoucí příhodou (80%), většinou mírné. Žádné závažné nežádoucí příhody ani úmrtí.

Zdroje: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH. A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(4):909-918.

Model: Člověk, dospělí se stabilním srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí (HFrEF, LVEF <=40%), n=71 (PROGRESS-HF)
Studováno pro: Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí (objem levé komory na konci systoly pomocí srdeční MRI)
Dávka: Absolute 4 mg/day and 40 mg/day subcutaneous; mean/median body weight was not reported in the trial, so a verified per-kg figure cannot be given. Population was adults with HFrEF, mean age 65 years, mean EF 31%.
Dávkování: Jednou denně, 1:1:1 na placebo, 4 mg nebo 40 mg
Způsob podání: Subkutánně
Délka trvání: 28 dní

Naměřené účinky: Primární cíl nedosažen: změna objemu LV na konci systoly od výchozího stavu do týdne 4 se nelišila od placeba (rozdíl průměrů 4 mg oproti placebu -0.3 mL, 95% CI -4.6 až 4.0, P=0.90; 40 mg oproti placebu +2.3 mL, 95% CI -1.9 až 6.5, P=0.28). Žádné významné rozdíly ve změně LVESV nebo LVEF mezi placebem a kteroukoli z dávek.

Nežádoucí účinky: Míry nežádoucích příhod souvisejících se studovaným lékem byly podobné napříč všemi třemi skupinami; elamipretid byl dobře snášen.

Zdroje: Butler J, Khan MS, Anker SD, et al. Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial. J Card Fail. 2020;26(5):429-437.

Model: Člověk, dospělí ve věku 55+ se suchou věkem podmíněnou makulární degenerací a necentrální geografickou atrofií, n=19 zařazených (15 dokončilo; ReCLAIM fáze 1, otevřená)
Studováno pro: Suchá AMD s necentrální geografickou atrofií (bezpečnost, snášenlivost, explorativní zraková funkce)
Dávka: Absolute 40 mg/day subcutaneous; mean/median body weight was not reported in this trial, so a verified per-kg figure cannot be given. Population was adults aged 55 and older with dry AMD.
Dávkování: Jednou denně
Způsob podání: Subkutánně
Délka trvání: 24 týdnů

Naměřené účinky: U účastníků, kteří dokončili studii (n=15), se nejlépe korigovaná zraková ostrost zlepšila o +4.6 písmen (P=0.0032) a BCVA při nízkém jasu o +5.4 písmen (P=0.0245) od výchozího stavu do týdne 24. Plocha geografické atrofie přesto rostla (změna transformovaná odmocninou +0.14 mm dle fundus autofluorescence, +0.13 mm dle OCT). Šlo o nekontrolovanou otevřenou fázi 1 s bezpečností jako primárním cílem; zrakové zisky byly explorativní.

Nežádoucí účinky: Všech 19 účastníků mělo alespoň jednu neoční nežádoucí příhodu, všechny mírné (73.7%) nebo střední (26.3%); žádné závažné nežádoucí příhody. Dva odstoupili kvůli nežádoucím příhodám (jeden přechod na neovaskulární AMD, jedna nesnesitelná reakce v místě vpichu).

Zdroje: Mettu PS, Allingham MJ, Cousins SW. Phase 1 Clinical Trial of Elamipretide in Dry Age-Related Macular Degeneration and Noncentral Geographic Atrophy: ReCLAIM NCGA Study. Ophthalmol Sci. 2022;2(1):100086.

Model: Myš (staré ~24měsíční C57BL/6, obě pohlaví), model věkem podmíněné srdeční diastolické dysfunkce
Studováno pro: Srdeční stárnutí / diastolická dysfunkce
Dávka: 3 mg/kg/day (stated as 3 ug/g body weight/day), already per-kg
Dávkování: Kontinuální infuze pomocí subkutánní osmotické minipumpy (Alzet 1004), pumpa vyměněna ve 4 týdnech
Způsob podání: Subkutánně (osmotická minipumpa)
Délka trvání: 8 týdnů

Naměřené účinky: Osm týdnů SS-31 podstatně zvrátilo věkem podmíněnou diastolickou dysfunkci u starých myší: poměr Ea/Aa (rychlost mitrálního anulu v časné oproti pozdní diastole) se zvýšil a index výkonu myokardu se snížil směrem k hodnotám mladších jedinců, oba významně odlišné od kontrol s fyziologickým roztokem v 8 týdnech. SS-31 také normalizovalo zvýšený mitochondriální protonový únik, snížilo mitochondriální ROS v kardiomyocytech, snížilo oxidaci srdečních proteinů a zvýšilo fosforylaci cMyBP-C Ser282. Přínos byl nezávislý na posunu izoformy titinu a nepřidal se u myší s mitochondriální katalázou (mCAT), což poukazuje na snížený mitochondriální oxidační stres jako sdílený mechanismus. Konkrétní číselné hodnoty Ea/Aa a MPI jsou uvedeny v grafech, nikoli v textu.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody (komparátorem byly staré myši s infuzí fyziologického roztoku).

Zdroje: Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Late-life restoration of mitochondrial function reverses cardiac dysfunction in old mice. eLife. 2020;9:e55513.

Jak spolehlivá jsou data

Smíšené a upřímně slabší, než naznačuje marketing kolem tohoto peptidu. Humánní důkazy existují, ale největší a nejpřísnější studie jsou negativní nebo jen hraniční. Ze šesti zde uvedených studií jsou čtyři u lidí (dvě s IV infuzí, dvě subkutánní), jedna je myší studie srdečního stárnutí a jedna humánní studie (ReCLAIM AMD) je nekontrolovaná otevřená. Negativní/nulové výsledky převažují v definitivních ukazatelích: studie fáze 2 PROGRESS-HF (PMID 32068002) jasně nedosáhla svého primárního cíle objemu LV na konci systoly při každé dávce a překřížená studie MMPOWER-2 (PMID 32096613) nedosáhla svého primárního cíle 6minutové chůze (P=0.0833), přičemž pouze sekundární/pacientem hlášené míry únavy dosáhly nominální významnosti. Větší myopatická studie fáze 3 MMPOWER-3 (zde není podrobně popsána jako záznam na kg) rovněž selhala u svých společných primárních cílů a studie AMD fáze 2 ReCLAIM-2 obdobně nedosáhla svých primárních cílů. Pozitivní humánní signály jsou krátkodobé a surogátní: jednorázová IV infuze přechodně snížila objemy LV u HFrEF (PMID 29217757) a IV myopatická studie s eskalací dávky (PMID 29500292) ukázala akutní 5denní zvýšení vzdálenosti chůze, ale na hranici významnosti pro trend. Zlepšení zrakové ostrosti u ReCLAIM AMD (PMID 36246181) pochází z otevřeného nekontrolovaného designu bez placeba, takže je nelze s jistotou připsat léku. Několik studií bylo sponzorováno nebo zahrnovalo společnost Stealth BioTherapeutics a autoři myopatických studií uvádějí rozsáhlé financování/konzultace od Stealth. Spolehlivost dávkování: dvě IV humánní studie a myší studie uvádějí dávkování nativně na kilogram, takže tyto hodnoty mg/kg jsou pevné. Přepočet MMPOWER-2 na ~0.61 mg/kg/den se opírá o vlastní uvedenou průměrnou hmotnost studie 65.1 kg a je správný jako průměr (individuální hmotnosti se lišily, rozsah BMI 15.8-36.0). U PROGRESS-HF a ReCLAIM nebyla tělesná hmotnost uvedena, takže lze uvést pouze absolutní subkutánní dávku 40 mg/den (a 4 mg/den); žádná hodnota na kg nebyla vymyšlena. Myší data o srdečním stárnutí jsou mechanisticky povzbudivá, ale jde o studii z jediné laboratoře s velikostí účinku znázorněnou pouze v grafech. Souhrnně: krátkodobé a surogátní cíle vypadají příznivě a bezpečnostní profil napříč studiemi je benigní (především reakce v místě vpichu), ale lék opakovaně selhal u svých stěžejních cílů účinnosti a žádný zdejší záznam by neměl být chápán jako důkaz klinického přínosu.

Zdroje

Data ze studií, pouze pro výzkum. Žádný zavedený protokol pro člověka.