Výzkum srozumitelně

TB-500

Co to je

Thymosin beta-4 (Tbeta4) je přirozeně se vyskytující peptid o 43 aminokyselinách, který váže aktin. Ve výzkumu byl studován pro opravu tkání: hojení kožních a rohovkových ran, ochrana srdce po infarktu a suché oko. Klinické a zvířecí důkazy jsou postaveny téměř výhradně na celém peptidu o 43 aminokyselinách (lékové kódy RGN-259 pro oko a RGN-352 pro systémové/srdeční použití). Produkt prodávaný na výzkumných trzích jako "TB-500" je uváděn na trh jako fragment Tbeta4 vázající aktin (často založený na sekvenci Ac-LKKTETQ) a není to molekula použitá v níže uvedených publikovaných recenzovaných studiích účinnosti. Pro samotný izolovaný fragment "TB-500" prakticky neexistují žádné kontrolované studie účinnosti, takže důkazy zde se týkají celého thymosinu beta-4.

Jak byl použit ve studiích

Model: Myš (C57BL/6), akutní infarkt myokardu
Studováno pro: Srdeční ruptura a funkce srdce po infarktu
Dávka: 1.6 mg/kg/day
Dávkování: Kontinuální podávání pomocí implantované osmotické minipumpy (jednorázové naplnění, kontinuální infuze)
Způsob podání: intraperitoneálně
Délka trvání: 7 dní nebo 5 týdnů

Naměřené účinky: Tbeta4 významně snížil výskyt srdeční ruptury po infarktu a z toho plynoucí časnou úmrtnost. Snížil počet infiltrujících zánětlivých buněk a apoptotických myocytů, snížil gelatinolytickou (MMP) aktivitu a expresi ICAM-1/p53 a zvýšil počet CD31-pozitivních buněk. Po 5 týdnech léčby zmírnil dilataci levé komory, zlepšil funkci srdce, výrazně snížil podíl intersticiálního kolagenu a zvýšil hustotu kapilár. Procentuální hodnoty výsledků nebyly v abstraktu uvedeny.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky

Zdroje: Peng H, Xu J, Yang XP, Dai X, Peterson EL, Carretero OA, Rhaleb NE. Thymosin-beta4 prevents cardiac rupture and improves cardiac function in mice with myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014.

Model: Prase (Sus scrofa), globální ischemie-reperfuze myokardu přes kardiopulmonální bypass
Studováno pro: Kardioprotekce proti globálnímu poškození ischemií-reperfuzí (NEGATIVNÍ / nulový výsledek)
Dávka: 6 mg/kg
Dávkování: Dvě intravenózní dávky: jedna na začátku (před ischemií) a jedna 360 minut po zahájení léčby
Způsob podání: intravenózně
Délka trvání: Jediná chirurgická epizoda (60minutové zasvorkování aorty) s monitorováním po dobu 30 hodin

Naměřené účinky: Negativní výsledek. Tbeta4 nesnížil množství buněčné smrti kardiomyocytů a funkce srdce a globální průtok krve myokardem (hodnocené pomocí srdeční MRI a PET) byly podobné mezi léčenou a kontrolní skupinou. Předem stanovený kardioprotektivní účinek NEBYL prokázán.

Nežádoucí účinky: Při této vysoké dávce Tbeta4 vykazoval vazokonstrikční účinky na mezenterické tepny a vazodilatační účinky na koronární tepny a v kombinaci s protidestičkovými látkami byla pozorována snížená pevnost krevní sraženiny.

Zdroje: Stark C, et al. Systemic Dosing of Thymosin Beta 4 before and after Ischemia Does Not Attenuate Global Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury in Pigs. Front Pharmacol. 2016.

Model: Člověk, dospělí s těžkým suchým okem (včetně případů spojených s reakcí štěpu proti hostiteli)
Studováno pro: Onemocnění těžkého suchého oka
Dávka: Topical 0.1% RGN-259 ophthalmic solution (about 50 micrograms of thymosin beta-4 per ~50 microliter drop). This is a topical eye drop, so a body-weight (mg/kg) conversion does not apply and patient body weight was not reported.
Dávkování: Šestkrát denně, jedna kapka na dávku
Způsob podání: topicky (oftalmicky)
Délka trvání: 28 dní léčby plus 28 dní sledování (celkem 56 dní)

Naměřené účinky: Randomizovaná, dvojitě maskovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 2 u 9 pacientů. V den 56 vykázala skupina s Tbeta4 35.1% snížení očního diskomfortu oproti vehikulu (P=0.0141) a 59.1% snížení celkového fluoresceinového barvení rohovky oproti vehikulu (P=0.0108), se zlepšením doby roztržení slzného filmu a objemu slz.

Nežádoucí účinky: Hlášeno jako bezpečné a dobře snášené; v abstraktu nebyly podrobně uvedeny žádné konkrétní nežádoucí účinky.

Zdroje: Sosne G, Dunn SP, Kim C. Thymosin beta4 significantly improves signs and symptoms of severe dry eye in a phase 2 randomized trial. Cornea. 2015.

Model: Myš (129 Sv), poranění rohovky popálením alkálií
Studováno pro: Hojení rohovkové rány a zánět po chemické (alkalické) popálenině
Dávka: 5 micrograms per dose (5 microg in 5 microliter PBS) applied topically to the eye; body weight not reported and per-kg conversion is not applicable to a topical ocular dose
Dávkování: Dvakrát denně
Způsob podání: topicky (oftalmicky)
Délka trvání: Po dobu 7+ dní po poranění

Naměřené účinky: Topický Tbeta4 urychlil reepitelizaci rohovky ve všech měřených časových bodech oproti kontrole a snížil infiltraci polymorfonukleárních leukocytů (PMN/neutrofilů) v 7. dni. Hladiny mRNA interleukinu-1beta a chemokinů MIP-1alpha, MIP-1beta, MIP-2 a MCP-1 byly několikanásobně sníženy od 1. do 7. dne.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky

Zdroje: Sosne G, Szliter EA, Barrett R, Kernacki KA, Kleinman H, Hazlett LD. Thymosin beta 4 promotes corneal wound healing and decreases inflammation in vivo following alkali injury. Exp Eye Res. 2002.

Model: Myš (db/db diabetická), hluboká kožní popálenina druhého stupně
Studováno pro: Hojení diabetické popáleninové rány
Dávka: 5 mg/kg
Dávkování: Dvakrát týdně
Způsob podání: intradermální injekce poblíž rány
Délka trvání: 2 týdny

Naměřené účinky: Tbeta4 zlepšil ukazatele hojení ran včetně uzávěru rány, granulace a vaskularizace a snížil hladiny receptoru pro pokročilé konečné produkty glykace (RAGE) během hojení. Konkrétní procentuální hodnoty nebyly v abstraktu uvedeny.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky

Zdroje: Kim S, Kwon J. Thymosin beta 4 improves dermal burn wound healing via downregulation of receptor of advanced glycation end products in db/db mice. Biochim Biophys Acta. 2014.

Model: Potkan, kožní rána v plné tloušťce (plus kultivované myší keratinocyty in vitro)
Studováno pro: Hojení kožní rány (reepitelizace, kontrakce, angiogeneze)
Dávka: Applied topically and by intraperitoneal injection; the per-animal amount and body weight were not reported in the abstract, so a mg/kg value cannot be stated. The in vitro cell-migration assay was active with as little as 10 picograms of Tbeta4.
Dávkování: Aplikováno při poranění (jednorázová/opakovaná topická a intraperitoneální aplikace)
Způsob podání: topicky a intraperitoneálně
Délka trvání: Hodnoceno 4. a 7. den po poranění

Naměřené účinky: Topický nebo intraperitoneální Tbeta4 zvýšil reepitelizaci o 42 % oproti kontrolám se solným roztokem v den 4 a až o 61 % v den 7; kontrakce rány překročila kontroly nejméně o 11 % do dne 7; ukládání kolagenu a angiogeneze byly posíleny; migrace keratinocytů byla in vitro stimulována 2-3násobně oproti samotnému médiu.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky

Zdroje: Malinda KM, Sidhu GS, Mani H, Banaudha K, Maheshwari RK, Goldstein AL, Kleinman HK. Thymosin beta4 accelerates wound healing. J Invest Dermatol. 1999.

Jak spolehlivá jsou data

Upřímné hodnocení. (1) Neshoda molekuly: každá níže uvedená studie testovala celý thymosin beta-4 o 43 aminokyselinách (RGN-259 / RGN-352), NIKOLI fragment "TB-500" prodávaný na výzkumných trzích. Pro izolovaný fragment TB-500 prakticky neexistuje žádná kontrolovaná literatura o účinnosti, takže aplikace těchto výsledků na TB-500 je extrapolace, nikoli přímý důkaz. (2) Většina dat o účinnosti pochází ze zvířat (myš, potkan, prase) nebo in vitro; pouze práce o suchém oku je na lidech. (3) Důkazy u lidí jsou slabé a pouze oftalmologické: nejsilnější lidská studie zde (PMID 25826322) je RCT fáze 2 s pouhými 9 pacienty, statisticky významná pro známky/příznaky suchého oka, ale velmi malá; pozdější větší programy fáze 3 pro suché oko u RGN-259 přinesly smíšené výsledky a nejméně jeden nesplnil svůj primární cílový ukazatel, takže přínos pro oko není pevně prokázán. (4) Negativní data existují a jsou důležitá: studie ischemie-reperfuze na prasatech (PMID 27199757) byla dobře kontrolovaná studie na velkém zvířeti, která nezjistila ŽÁDNOU kardioprotekci při 6 mg/kg IV a prokázala vaskulární a koagulační účinky závislé na dávce; to je v rozporu s pozitivními srdečními nálezy u malých hlodavců. (5) Srdeční přínos u myší (PMID 25015963) pochází z modelu hlodavců jediné výzkumné skupiny a nebyl přenesen na velká zvířata ani na lidi. (6) Dávkování napříč studiemi je nekonzistentní a závislé na cestě podání: systémové dávky u hlodavců se pohybují od 1.6 mg/kg/den (IP infuze) přes 5 mg/kg (intradermálně) až po 6 mg/kg IV (prase); topické oční a ranné dávky jsou absolutní mikrogramová množství, která nelze převést na mg/kg. (7) Několik abstraktů uvádí směr účinku bez číselných velikostí (PMID 25230158, 25015963) a základní práce o ranách u potkanů (PMID 10469335) neuvedla dávku na zvíře ani tělesnou hmotnost. Celkově: mechanisticky věrohodný peptid pro opravu tkání s reprodukovatelnými signály hojení ran a rohovky u zvířat, jedna malá pozitivní lidská oční studie, ale zdokumentovaná negativní srdeční studie na velkém zvířeti, žádná data o systémových výsledcích u lidí a žádný validovaný standardizovaný protokol dávkování pro člověka.

Zdroje

Data ze studií, pouze pro výzkum. Žádný zavedený protokol pro člověka.