Thymalin - Přehled studií

Co to je

Thymalin je polypeptidový extrakt izolovaný z brzlíku telat, používaný v bývalém SSSR a Rusku od 70. let 20. století jako injekční imunomodulátor (regulátor imunitního systému). Studuje se pro obnovu počtu a funkce T-lymfocytů u starších osob, u akutních respiračních infekcí včetně těžkého onemocnění COVID-19 a jako "geroprotektor" (prostředek proti stárnutí) určený ke snížení nemocnosti a úmrtnosti spojené s věkem.

Jak byl použit ve studiích

Model: Člověk, hospitalizovaní starší dospělí s těžkým onemocněním COVID-19 (průměrný věk ~60-62 let)
Studováno pro: Těžká pneumonie při COVID-19 s lymfopenií a zvýšenými zánětlivými markery
Dávka: 10 mg per day (absolute). Body weight was NOT reported in this trial, so a mg/kg figure cannot be derived from the trial's own data; for a typical ~75 kg adult this would be roughly 0.13 mg/kg/day, but that 75 kg is an external assumption, not a reported trial weight.
Dávkování: Jednou denně, přidáno k standardní terapii
Způsob podání: Intramuskulárně
Délka trvání: 5 dnů

Naměřené účinky: Skupina s thymalinem (n=42) vs kontrola se standardní terapií (n=50): IL-6 klesl 5,5násobně vs 1,41násobně u kontrol (p<=0,01); C-reaktivní protein klesl 9,7násobně vs 1,7násobně; D-dimer klesl 5,7násobně vs 2,1násobně; T-lymfocyty vzrostly o 63,8 % a celkové lymfocyty ~55 % ve skupině s thymalinem. V žádné ze skupin nedošlo k úmrtí. Jednoduše zaslepená, randomizovaná, ale malá a jednocentrová studie (Čita/Petrohrad, Rusko).

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky

Zdroje: Khavinson VK, Kuznik BI, Trofimova SV, et al. Results and Prospects of Using Activator of Hematopoietic Stem Cell Differentiation in Complex Therapy for Patients with COVID-19. Stem Cell Rev Rep. 2021;17(1):285-290.

Model: Člověk, 266 osob z komunity/starších osob nad 60 let (kontrolovaná kohorta, nerandomizovaná)
Studováno pro: Pokles spojený s věkem / geroprotekce (kardiovaskulární, imunitní, endokrinní funkce, funkce nervového systému a úmrtnost)
Dávka: Per-dose amount is NOT stated in the published abstract; the documented standard clinical thymalin regimen is 10 mg per course-day (absolute). Body weight was not reported, so no validated mg/kg can be given; at an assumed ~70 kg this 10 mg would be about 0.14 mg/kg, but the trial reported neither the dose nor the weight in its abstract.
Dávkování: Přerušované cykly podávané pouze během prvních 2-3 let z 6-8letého sledování; běžně uváděno jako 10denní cykly opakované přibližně každých 6 měsíců
Způsob podání: Intramuskulárně (injekční thymický bioregulátor)
Délka trvání: 6-8 let pozorování; peptid podáván v prvních 2-3 letech

Naměřené účinky: Uváděn 2,0-2,4násobně nižší výskyt akutních respiračních onemocnění a snížení ischemické choroby srdeční, hypertenze, osteoartrózy a osteoporózy oproti kontrole. Úmrtnost za období pozorování byla uváděna 2,0-2,1násobně nižší ve skupině léčené thymalinem a 2,5násobně nižší při kombinaci thymalin+epithalamin; podskupina, které byl podáván thymalin+epithalamin každoročně po dobu 6 let, měla 4,1násobně nižší úmrtnost. Jedná se o otevřená, jednoskupinová tvrzení autorů bez zaslepení nebo moderního statistického vykazování.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky

Zdroje: Khavinson VKh, Morozov VG. [Geroprotective effect of thymalin and epithalamin]. Adv Gerontol. 2002;10:74-84. [Russian]

Model: Potkan (albínští neselektovaní samci) s transplantovaným sarkomem 45
Studováno pro: Protinádorový účinek / odpověď brzlíku při dávkování v rámci 'aktivační terapie'
Dávka: Reported only qualitatively as 'doses lower than the therapeutic dose,' modulated across the course. The exact mg/kg is NOT stated in the accessible record (full text paywalled), so no verified per-kg figure can be given.
Dávkování: Opakované cykly s modulací dávky podle rozvrhu 'aktivační terapie'
Způsob podání: In vivo podání u potkanů (cesta podání není v dostupném abstraktu uvedena)
Délka trvání: Léčebný cyklus (přesná délka v abstraktu neuvedena)

Naměřené účinky: Zastavení a regrese růstu nádoru u více než poloviny zvířat; u zbývajících zvířat byl růst nádoru potlačen o 78 %. Histologie ukázala zvýšenou lymfoproliferativní aktivitu a více tkáňových bazofilů a plazmocytů v lalůčcích brzlíku. Malá jednoinstitucionální studie na zvířatech; abstrakt neuvádí velikosti skupin ani statistiky.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky

Zdroje: Zhukova GV, Schikhlyarova AI, Barteneva TA, et al. Effect of Thymalin on the Tumor and Thymus under Conditions of Activation Therapy In Vivo. Bull Exp Biol Med. 2018;165(1):80-83.

Model: Buněčná kultura (in vitro), lidské hematopoetické kmenové buňky (HSC)
Studováno pro: Mechanistická studie: zda thymalin podporuje diferenciaci HSC směrem ke zralým T-lymfocytům
Dávka: In vitro molar/mass concentration of thymalin was NOT recoverable from the accessible English record (Russian source paywalled), so the exposure concentration cannot be reported with confidence and should not be invented.
Dávkování: Přidáno do kultury HSC (jednorázová in vitro expozice)
Způsob podání: In vitro (přidáno do kultivačního média)
Délka trvání: In vitro inkubace (délka trvání v dostupném záznamu neuvedena)

Naměřené účinky: Thymalin snížil marker kmenových buněk CD44 a intermediální marker CD117 přibližně 2-3násobně a zvýšil marker zralých T-lymfocytů CD28 přibližně 6,8násobně, což je interpretováno jako posun CD117+ buněk thymalinem směrem ke zralým CD28+ T-buňkám. Mechanistické, nepřímé (pouze exprese markerů), bez funkčního měření T-buněk.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky

Zdroje: Khavinson VK, Linkova NS, Kvetnoy IM, et al. Thymalin: Activation of Differentiation of Human Hematopoietic Stem Cells. Bull Exp Biol Med. 2020;170(1):118-122.

Jak spolehlivá jsou data

Důkazní základna pro thymalin je slabá, zastaralá a téměř výhradně ruská, ovládaná jednou výzkumnou skupinou (Khavinson a kolegové z Petrohradského institutu bioregulace a gerontologie) a jejich spolupracovníky. Téměř nic z toho by nesplňovalo moderní západní standardy klinických studií. Data u lidí: Nejsilnější studie u lidí (PMID 33575961, COVID-19) je malá (42 thymalin vs 50 kontrol), jednocentrová, pouze jednoduše zaslepená a výsledky uvádí převážně jako "násobné změny" namísto absolutních hodnot s intervaly spolehlivosti; co je důležité, v OBOU ramenech nedošlo k žádnému úmrtí, takže často citované tvrzení o "poloviční úmrtnosti" pochází z jiného, souvisejícího článku neindexovaného v PubMed (Adv Gerontol 2021, PMC8654498) s odlišnými velikostmi skupin (36 vs 44) a 10denním cyklem, nikoli z článku indexovaného v PubMed, který je zde citován. Geroprotektivní kohorta (PMID 12577695 a její doprovodná PMID 14523363, stejná 266členná kohorta publikovaná dvakrát) je nerandomizovaná, otevřená, desítky let stará, sepsaná samotnými vývojáři a neuvádí žádné zaslepení, žádnou dávku podle protokolu v abstraktu a žádné moderní statistiky; její dramatické 2- až 4násobné snížení úmrtnosti je třeba považovat za tvrzení autorů s nízkou spolehlivostí, nikoli za prokázaný fakt. Spolehlivost dávky: mg/kg nelze pro studie u lidí poctivě uvést, protože žádná z nich neuváděla tělesnou hmotnost pacientů; dávka u lidí je absolutní 10 mg/den IM a jakákoli hodnota na kg zde je označena jako externí předpoklad, nikoli data ze studie. Studie na zvířatech (PMID 29797130) a in vitro (PMID 33237528) neuvádějí ve dostupných zdrojích zjistitelnou hodnotu na kg ani molární koncentraci, takže tato pole s dávkou jsou záměrně ponechána jako "neuvedeno/nezjistitelné" namísto vymýšlení. Zvířata/in vitro: Studie sarkomu u potkanů a studie HSC jsou malé, mechanistické, jednoskupinové a od stejné sítě autorů; in vitro studie měří pouze expresi povrchových markerů, nikoli skutečnou imunitní funkci. V indexované západní literatuře neexistuje žádná velká, nezávislá, multicentrická, dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie thymalinu. Nebyla nalezena žádná formálně negativní/nulová studie, ale absence nezávislé replikace a vzorec publikování samotnými vývojáři jsou samy o sobě závažnými problémy se spolehlivostí. Thymalin není v EU/USA schváleným léčivem; výše uvedené výsledky jsou výzkumná zjištění, nikoli terapeutické záruky.