GLP-1, GIP og glukagon: Triple-agonister i peptidforskningens forklaret

Peptidforskningen har de seneste år udviklet sig fra enkeltreceptor-agonister som semaglutid over duale koncepter som tirzepatid hen imod triple-agonister. Disse molekyler aktiverer simultant tre receptorer, der er relevante for energi- og glukosemetabolismen: GLP-1, GIP og glukagon. Derfor undersøges de intensivt som en multi-target-tilgang i metabolisk forskning.

Spørgsmålene er nærliggende: hvilke funktioner har disse tre signalveje, hvorfor kan deres kombination være nyttig, og hvor robust er den kliniske dokumentation hidtil? De følgende afsnit giver et overblik over det videnskabelige grundlag og de vigtigste studier.

De tre receptorer i detaljer

For at forstå tilgangen er det nyttigt med et overblik over de tre involverede receptorsystemer og deres fysiologiske funktioner.

GLP-1-receptor

Glucagon-like peptid-1 (GLP-1) er et inkretinhormon, der frigives i tyndtarmen efter måltidsindtagelse. Aktivering af GLP-1-receptoren udløser flere metabolisk relevante effekter:

• Glukoseafhængig insulinsekretion: GLP-1 stimulerer betacellerne i bugspytkirtlen til at udskille insulin, men kun når blodsukkeret er forhøjet. Det reducerer risikoen for hypoglykæmi.
• Appetithæmning: Centrale mekanismer i hypothalamus og hjernestammen forstærker mæthedsfølelsen og reducerer fødeindtagelsen.
• Langsommere mavetømning: Passagen af mad gennem maven forlangsammes, hvilket dæmper postprandiale blodsukkerstigninger.

GLP-1-receptor-agonister som semaglutid og liraglutid danner grundlaget for aktuel inkretinterapi og er den mest grundigt undersøgte klasse på dette område.

GIP-receptor

Glukoseafhængigt insulinotropt peptid (GIP) er det andet store inkretinhormon. Dets rolle har længe været diskuteret, og det blev til tider endda betragtet som ugunstig ved fedme. Nyere forskning har nuanceret dette billede:

• Insulinrespons: GIP kan forstærke den glukoseafhængige insulinsekretion og i kombination med GLP-1 forbedre glukosekontrol.
• Fedtstofskifte: GIP-receptoren er også udtrykt på adipocytter. Dens aktivering påvirker lipidlagring og fedtomsætning. De præcise mekanismer er stadig genstand for aktiv forskning.
• Knoglesundhed: Osteoprotektive effekter diskuteres for GIP. Om og i hvilken grad dette er klinisk relevant, undersøges fortsat.

Kliniske data fra tirzepatid, en dual GLP-1/GIP-agonist, viser, at GIP kan være farmakologisk relevant. I pivotale studier opnåede kombinationen stærkere effekter på vægt og glykemisk kontrol end adskillige tidligere etablerede GLP-1-baserede sammenligningsarme.

Glukagonreceptor

Glukagon betragtes traditionelt som insulinets modspiller, fordi det hæver blodsukkeret. Dets inkorporering i metaboliske stoffer virker derfor i første omgang kontraintuitivt. Det videnskabelige rationale hviler på, at glukagon udøver metaboliske effekter ud over sin glykæmiske virkning:

• Energiomsætning: Prækliniske og tidlige kliniske data tyder på, at glukagonsignaler kan øge energiomsætningen.
• Levermetabolisme: Glukagon påvirker hepatisk glukoseproduktion, glykogenolyse og lipidmetabolisme.
• Fedtnedbrydning: Øgt lipidmobilisering og lipidoxidation diskuteres som mulige bidrag til vægttab.

Hvorfor kombinere? Logikken bag komplementære effekter

Ideen bag multi-agonister er ikke blot "flere receptorer = mere virkning". I centrum står komplementære mekanismer, der adresserer forskellige aspekter af metabolismen simultant.

GLP-1 + GIP: Dual inkretinaktivering kan forstærke insulinresponsen og forbedre glukosekontrol. Om GIP pålideligt dæmper gastrointestinale bivirkninger er dog ikke generelt fastslået og afhænger af stof, dosis og studiedesign.

GLP-1 + glukagon: GLP-1 kan delvist kompensere for glukagonets blodsukkerstigende effekter, mens glukagon muligvis bidrager til højere energiomsætning.

GIP + glukagon: Komplementære effekter på fedtstofskifte og glykæmisk homøostase diskuteres for denne kombination. Påstande om bevarelse af muskelmasse bør foreløbig formuleres forsigtigt, da humane data er begrænsede.

Triple-kombinationen sigter mod at forene disse principper i ét molekyle:

• Appetitreduktion, primært via GLP-1
• Forbedret glukoseafhængigt insulinrespons via GLP-1 og GIP
• Et muligt ekstra bidrag til energiomsætning via glukagon
• Simultan regulering af vægt, glukose og yderligere metaboliske parametre

Generationer i overblik: Mono -> Dual -> Triple

Udviklingen kan overordnet inddeles i tre generationer:

Generation 1, mono-agonister (GLP-1)

• Eksempler: semaglutid, liraglutid
• Vægttab i studier: cirka 15 til 17 % (semaglutid 2,4 mg, STEP-programmet)
• Styrke: velkarakteriseret, bredt evidensgrundlag
• Begrænsning: gastrointestinale bivirkninger, plateau-effekt ved vægttab

Generation 2, duale agonister (GLP-1/GIP)

• Eksempel: tirzepatid
• Vægttab i studier: cirka 21 til 23 % (tirzepatid 15 mg, SURMOUNT-1)
• Styrke: højere effekt end mono-GLP-1 på centrale endpoints
• Begrænsning: ingen direkte glukagonsignalvej

Generation 3, triple-agonister (GLP-1/GIP/glukagon)

• Eksempel: retatrutid
• Vægttab i studier: i det offentliggjorte fase 2-studie for retatrutid blev der rapporteret op til 24,2 % efter 48 uger. For TRIUMPH-4 kommunikerede Lilly i december 2025 topline-data med et gennemsnitligt absolut vægttab på op til 32,3 kg. Denne angivelse er ikke direkte sammenlignelig med procentværdier fra andre studier på grund af det forskellige endpoint.
• Styrke: kombination af vægt-, glykæmiske og yderligere metaboliske effekter
• Begrænsning: fase 3-programmet kører stadig, langsigtede sikkerhedsdata foreligger endnu ikke

Dokumentation for retatrutid

Retatrutid (LY3437943) er en klinisk fremskreden triple-agonist fra Eli Lilly. Peptidet aktiverer receptorerne for GIP, GLP-1 og glukagon.

Væsentlige resultater af fase 2-studiet:

• Dosisafhængigt vægttab fra -8,7 % (1 mg) til -24,2 % (12 mg) efter 48 uger
• Forbedringer i adskillige kardiometaboliske parametre, herunder fastende glukose og HbA1c
• Indikationer på reduktioner i leverfedt i undersøgte undergrupper
• Bivirkningsprofil svarende til andre inkretinbaserede stoffer, primært gastrointestinal

Fase 3-programmet TRIUMPH omfatter ifølge Lilly og ClinicalTrials.gov flere indikationer og designs. Det inkluderer studier ved fedme eller overvægt, type 2-diabetes, knæosteoartrit, obstruktiv søvnapnø samt kardiovaskulære og renale outcomes. Lillys oversigtside opdateret i december 2025 nævner desuden studier ved kroniske rygsmerter og MASLD.

En central registreringsprotokol er TRIUMPH-1 (NCT05929066) ved fedme eller overvægt uden type 2-diabetes. For kardiovaskulære og renale hændelser kører desuden TRIUMPH-Outcomes (NCT06383390). Lilly angiver yderligere resultater fra udviklningsprogrammet for 2026 på sin oversigtsside for retatrutid; senere tidspunkter afhænger af studiefremgang og analyse.

Retatrutidemetabolic

Første triple-action-peptid: GLP-1 + GIP + glucagon. Op til 24% vægttab i kliniske forsøg.

Tirzepatidemetabolic

En førsteklasses dual GIP- og GLP-1-receptoragonist og en af de mest indgående undersøgte forbindelser inden for moderne metabolisk forskning og vægtregulering. Leveres som et frysetørret forskningspeptid med et analysecertifikat (CoA) for hver batch, udelukkende til laboratorie- og in vitro-brug.

Yderligere multi-agonister i forskning

Retatrutid er ikke den eneste tilgang. Pipeline af multi-receptor-agonister vokser fortsat:

Survodutid (BI 456906)

Survodutid fra Boehringer Ingelheim er en dual GLP-1/glukagon-agonist. Det adskiller det fra tirzepatid, der kombinerer GLP-1 og GIP.

• I det offentliggjorte fase 2-studie lå de gennemsnitlige vægttab efter 46 uger på op til 14,9 % afhængigt af dosis sammenlignet med 2,8 % under placebo
• Særlig interesse eksisterer for MASH og MASLD, da glukagonsignaler kan påvirke hepatisk fedtstofskifte
• Fase 3-studier til vægtstyring kører i SYNCHRONIZE-programmet

Mazdutid (LY3305677)

Mazdutid, udviklet af Innovent Biologics i samarbejde med Eli Lilly, er ligeledes en dual GLP-1/glukagon-agonist. Klinisk udvikling er hidtil primært dokumenteret i Kina.

• I fase 3-studiet GLORY-1 blev der rapporteret gennemsnitlige vægttab på 11,0 % med 4 mg og 14,0 % med 6 mg efter 48 uger
• Den studerede population er også relevant, da mange fedmestudier hidtil er kommet fra vestlige kohorter
• Ifølge Innovent var mazdutid allerede i 2025 godkendt i Kina til vægtstyring og glykæmisk kontrol ved type 2-diabetes

CagriSema (cagrilintid + semaglutid)

En konceptuelt anderledes tilgang fra Novo Nordisk: i stedet for en enkelt multi-agonist kombineres GLP-1-agonisten semaglutid med amylin-analogen cagrilintid.

• Amylin forstærker mæthedsfølelsen via andre signalveje end GLP-1
• I fase 3-studierne offentliggjort i New England Journal of Medicine i 2025 rapporterede REDEFINE-1 cirka 22,7 % og REDEFINE-2 cirka 15,7 % vægttab ved fedme eller overvægt med type 2-diabetes
• Ingen glukagonagonisme, men en alternativ multi-target-tilgang
• Viser, at multi-target-koncepter ikke er begrænset til inkretinreceptorer

Perspektiv: Hvad kommer efter triple-agonister?

Forskningen stopper ikke ved tre receptorer. Flere udviklingsretninger tegner sig:

Quad-agonister og derover: Teoretisk kunne yderligere receptorer som amylin- eller FGF21-signalveje integreres. Med hvert ekstra target stiger dog også kompleksiteten ved dosisfinding og risikoen for uventede interaktioner.

Orale formuleringer: De fleste aktuelle peptidagonister administreres subkutant. Orale doseringsformer kunne udvide den praktiske anvendelighed, men er farmakologisk krævende for mere komplekse peptider.

Personaliserede kombinationer: I stedet for en enkelt multi-agonist til alle kunne forskellige metaboliske fænotyper på længere sigt adresseres mere specifikt.

Vævsselektive agonister: Peptider, der fortrinsvis virker i bestemte væv, eksempelvis stærkere i leveren og mindre systemisk, kunne yderligere reducere bivirkninger.

Ofte stillede spørgsmål