Forskning i klar tale

Epitalon

Hvad det er

Epitalon (også stavet Epithalon, sekvens Ala-Glu-Asp-Gly, forkortet AEDG) er et syntetisk peptid bestående af fire aminosyrer, udviklet af Vladimir Khavinsons gruppe i Skt. Petersborg som det mindste aktive fragment af koglekirtelekstraktet Epithalamin. Det er hovedsageligt blevet undersøgt i russisk-ledede forsøg på dyr og celler som en kandidat til geroprotektor, hvor det er blevet rapporteret at aktivere telomerase i dyrkede menneskeceller, ændre genekspression og i beskeden grad forlænge levetiden hos de længstlevende gnavere samt reducere visse tumorrater.

Sådan blev det brugt i studier

Model: Mus (hunkøn, Swiss-afledt SHR-stamme, 54 pr. gruppe), aldringskohorte
Undersøgt for: Aldring og spontan tumorforekomst (geroprotektion)
Dosis: Published as 1.0 microgram per mouse per injection. The paper did not report body weight; at a standard adult SHR mouse of about 25 g this is approximately 0.04 mg/kg (about 40 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Dosering: 5 på hinanden følgende dage hver måned
Administrationsvej: subkutant
Varighed: Fra 3 måneders alder indtil naturlig død (cirka 2 år)

Målte effekter: Ingen effekt på den gennemsnitlige levetid. Levetiden for de sidste 10% af de overlevende steg med 13,3% (P<0.01) og den maksimale levetid med 12,3% i forhold til kontroller. Ingen ændring i den samlede spontane tumorforekomst, men udvikling af leukæmi var 6,0 gange lavere. Hyppigheden af kromosomafvigelser i knoglemarvsceller faldt med 17,1% (P<0.05). Peptidet bremsede det aldersrelaterede tab af østruscyklus. Ingen effekt på fødeindtag eller kropsvægt.

Bivirkninger: Ingen bivirkninger rapporteret i dette forsøg; ingen effekt på kropsvægt eller fødeindtag, forfatterne beskrev langtidsbehandling som sikker.

Kilder: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, et al. Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice. Biogerontology. 2003;4(4):193-202.

Model: Rotte (hunkøn, tre grupper under forskellige lysregimer)
Undersøgt for: Levetid og spontan tumorudvikling under standardlys, naturligt lys og konstant lys
Dosis: Published as 0.1 microgram per rat per injection. Body weight not reported; at a standard adult female rat of about 250 g this is roughly 0.0004 mg/kg (about 0.4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Dosering: En gang dagligt, 5 gange om ugen
Administrationsvej: subkutant
Varighed: Fra 4 måneders alder indtil død

Målte effekter: Under standardlys/mørke: ingen ændring i levetid (nulresultat). Under naturligt nordvestrussisk lys: maksimal levetid forlænget med 95 dage og den gennemsnitlige levetid for de længstlevende 10% med 137 dage; tumorudvikling signifikant hæmmet. Under konstant lys: maksimal levetid forlænget med kun 24 dage og gennemsnittet for de øverste 10% med 43 dage, med ubetydelig effekt på tumorer. Gevinsten var derfor begrænset til én lysbetingelse.

Bivirkninger: Ingen bivirkninger rapporteret i dette forsøg.

Kilder: Vinogradova IA, Bukalev AV, Zabezhinski MA, Semenchenko AV, Khavinson VKh, Anisimov VN. Effect of Ala-Glu-Asp-Gly peptide on life span and development of spontaneous tumors in female rats exposed to different illumination regimes. Bull Exp Biol Med. 2007;144(6):825-30.

Model: Rotte (udavlet han-LIO, 80 dyr i 4 grupper), kemisk induceret tyktarmskræft
Undersøgt for: Tyktarmskarcinogenese induceret af 1,2-dimethylhydrazin (DMH)
Dosis: Published as 1 microgram of Epitalon per rat per injection (carcinogen DMH given at 21 mg/kg). Body weight of the animals was not reported; at a standard adult LIO rat of about 250 g, 1 microgram is roughly 0.004 mg/kg (about 4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Dosering: 5 dage om ugen (DMH givet som ugentlige injektioner)
Administrationsvej: subkutant
Varighed: Gennem hele forsøget, eller kun efter karcinogen, eller kun under eksponering for karcinogen, afhængigt af gruppe

Målte effekter: Tyktarmskarcinomer udviklede sig hos 90-100% af de DMH-behandlede rotter i alle grupper. Det gennemsnitlige antal tyktarmstumorer pr. rotte var 4,1 (saltvandskontrol), 2,7 (Epitalon gennem hele forsøget, signifikant), 3,7 (Epitalon efter karcinogen, ikke signifikant) og 2,9 (Epitalon under karcinogen, signifikant). I gruppen, der blev behandlet gennem hele forsøget, var tumorerne mindre, og forekomst og multiplicitet i den opstigende og nedstigende tyktarm var signifikant reduceret. En tendens mod færre rektaltumorer og hæmning af tumorer i jejunum og ileum blev også rapporteret.

Bivirkninger: Ingen bivirkninger rapporteret i dette forsøg.

Kilder: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, Zabezhinski MA. Inhibitory effect of peptide Epitalon on colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats. Cancer Lett. 2002;183(1):1-8.

Model: Cellekultur (in vitro), humane gingivale mesenkymale stamceller (hGMSCs)
Undersøgt for: Neurogen differentiering / genekspression under neurogenese
Dosis: 0.01 micrograms/mL. Using the AEDG molecular weight of about 390 g/mol this is approximately 2.6 x 10^-8 M (about 26 nM).
Dosering: Tilsat dyrkningsmediet
Administrationsvej: in vitro
Varighed: 1 uge

Målte effekter: AEDG/Epitalon øgede mRNA-ekspressionen af de neurogene markører Nestin, GAP43, beta-Tubulin III og Doublecortin med 1,6 til 1,8 gange, med tilsvarende stigninger på proteinniveau ved immunfluorescens. Molekylær modellering antydede, at peptidet binder linkerhistonerne H1/6 og H1/3 på specifikke DNA-interagerende steder, foreslået som en epigenetisk mekanisme.

Bivirkninger: Ingen bivirkninger rapporteret i dette forsøg (in vitro; intet toksicitetsendepunkt).

Kilder: Khavinson V, Diomede F, Mironova E, et al. AEDG Peptide (Epitalon) Stimulates Gene Expression and Protein Synthesis during Neurogenesis: Possible Epigenetic Mechanism. Molecules. 2020;25(3):609.

Model: Cellekultur (in vitro), telomerase-negative humane føtale lungefibroblaster
Undersøgt for: Telomeraseaktivering og telomerlængde (cellulær aldring / Hayflick-grænsen)
Dosis: Molar concentration not stated in the published abstract; reported only as addition of Epithalon peptide to the fibroblast culture medium. Concentration could not be verified from the PubMed record.
Dosering: Tilsat dyrkningsmediet på tværs af passager
Administrationsvej: in vitro
Varighed: På tværs af seriel passage (kontroller holdt op med at dele sig ved passage 34)

Målte effekter: Tilsætning af Epithalon til telomerase-negative humane føtale fibroblaster inducerede ekspression af telomerasens katalytiske underenhed, telomerasens enzymatiske aktivitet og telomerforlængelse. I den ledsagende opfølgning foretog peptidbehandlede celler med genforlængede telomerer cirka 10 ekstra delinger (nåede passage 44 mod 34 i kontroller) og fortsatte med at dele sig, hvilket af forfatterne blev beskrevet som en overvindelse af Hayflick-grænsen.

Bivirkninger: Ingen bivirkninger rapporteret i dette forsøg (in vitro; intet toksicitetsendepunkt).

Kilder: Khavinson VKh, Bondarev IE, Butyugov AA. Epithalon peptide induces telomerase activity and telomere elongation in human somatic cells. Bull Exp Biol Med. 2003;135(6):590-2.

Hvor solide data er

Evidensen for Epitalon er svag og bør læses med forsigtighed. Den er næsten udelukkende præklinisk (gnavere og cellekultur) og domineret af en enkelt forskningsgruppe omkring Vladimir Khavinson ved ét institut i Skt. Petersborg, så uafhængig replikation i vestlige fagfællebedømte tidsskrifter er sparsom. De fleste rapporter stammer fra begyndelsen til midten af 2000'erne, er ikke store randomiserede kontrollerede forsøg, og flere er ikke i tidsskrifter med høj impact. Effekterne på levetid hos dyr er reelle, men beskedne og selektive: hos SHR-musene (PMID 14501183) var der INGEN effekt på den gennemsnitlige levetid og ingen ændring i det samlede tumorantal, kun en effekt på de længstlevende 10% og specifikt på leukæmi. Rotteforsøget med lysregimer (PMID 18856211) er et ærligt blandet resultat, der viser stort set INGEN gevinst på levetiden under standardlys og en gevinst kun under én bestemt lysbetingelse, hvilket signalerer, at effekten er betinget snarere end robust. De to artikler om telomerase i menneskeceller (PMID 12937682 og dens opfølgning) er kun in vitro, rapporterede ikke peptidkoncentrationen i deres abstracts, og telomerforlængelse i en skål etablerer ikke nogen anti-aldringsfordel hos mennesker. Neurogeneseforsøget (PMID 32019204) er et rent in vitro-eksperiment, men måler kun ekspression af markørgener/-proteiner i stamceller, ikke et klinisk udfald. Dyredoserne i disse artikler blev givet pr. dyr (mikrogram pr. mus eller rotte), ikke pr. kilogram; de pr.-kg-værdier, der vises her, er tilnærmelser baseret på standardkropsvægte for laboratoriedyr, fordi artiklerne ikke rapporterede dyrenes vægt. Afgørende er, at der er ringe robust forsøgsevidens hos mennesker for Epitalon (tetrapeptidet): de ofte citerede humane "geroprotektor"- og 12-årige dødelighedsdata stammer fra Epithalamin, EKSTRAKTET fra koglekirtlen, som er et andet præparat og ikke bør fremstilles som evidens for tetrapeptidet. Der blev ikke rapporteret alvorlige bivirkninger i disse forsøg, men de var små, énarmede eller korte og ikke udformet med henblik på sikkerhed. Der findes ingen etableret, valideret doseringsprotokol til mennesker.

Kilder

Studiedata, kun til forskning. Ingen etableret human protokol.