Forskning i klar tale

Ipamorelin

Hvad det er

Ipamorelin er et syntetisk pentapeptid (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2), som selektivt aktiverer ghrelinreceptoren (GHS-R1a) for at udløse pulsatil frigivelse af væksthormon (GH) fra hypofysen. Det studeres hovedsageligt som et selektivt GH-sekretagog og blev afprøvet hos mennesker som en ghrelinmimetika for at fremskynde tarmens restitution efter tarmkirurgi.

Sådan blev det brugt i studier

Model: Rotte (bedøvet) og bevidste svin; også rottehypofyseceller in vitro
Undersøgt for: Farmakologi for GH-frigivelse og receptorselektivitet (det grundlæggende karakteriseringsstudie)
Dosis: Rat GH-release ED50 about 80 nmol/kg (roughly 0.057 mg/kg at MW 711.9). Swine GH-release ED50 about 2.3 nmol/kg (roughly 0.0016 mg/kg, i.e. about 1.6 ug/kg). In vitro EC50 1.3 nmol/L
Dosering: Enkelt intravenøs bolusdoser hen over et dosis-respons-interval
Administrationsvej: Intravenøst (in vivo); cellekultur (in vitro)
Varighed: Akut farmakologi med enkeltdosis

Målte effekter: Dosisafhængig GH-frigivelse. Hos rotter maksimal GH omkring 1545 ng/mL; hos svin maksimal GH omkring 65 ng/mL. In vitro maksimal GH-frigivelse omkring 85 procent af reference. Stærkt selektiv: selv ved doser over 200 gange GH-ED50 hævede ipamorelin ikke ACTH eller cortisol over GHRH-stimulerede niveauer og ændrede ikke FSH, LH, prolaktin eller TSH, i modsætning til GHRP-6 og GHRP-2

Bivirkninger: Ingen bivirkninger rapporteret i dette studie (selektivitet var hovedfundet: ingen stigning i ACTH/cortisol/prolaktin)

Kilder: Raun K, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-561.

Model: Menneske, voksne der gennemgår åben eller laparoskopisk resektion af tyndtarm/tyktarm
Undersøgt for: Postoperativ ileus (fase 2 proof-of-concept randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg); STORT SET NEGATIVT
Dosis: 0.03 mg/kg per dose (already weight-based; mean/median patient body weight was not reported in the abstract, so no kg figure is needed beyond the per-kg dose itself)
Dosering: To gange dagligt
Administrationsvej: Intravenøs infusion
Varighed: Postoperativ dag 1 til og med dag 7 eller udskrivelse fra hospital

Målte effekter: Opnåede IKKE sit primære endepunkt. Median tid fra første dosis til at tolerere et standardiseret fast måltid var 25.3 h med ipamorelin vs 32.6 h med placebo, p = 0.15 (ikke statistisk signifikant). 117 inkluderet, 114 i analyser af sikkerhed og modificeret intention-to-treat

Bivirkninger: Behandlingsrelaterede bivirkninger hos 87.5 procent af ipamorelin-patienterne vs 94.8 procent af placebo (intet overskud versus placebo); kvalme og opkastning var blandt de noterede hændelser

Kilder: Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527-1534.

Model: Rotte, hanner af Sprague-Dawley (præklinisk model for postoperativ ileus)
Undersøgt for: Postoperativ ileus (dyremodellen, der understøttede det senere humane forsøg)
Dosis: 0.01 to 1 mg/kg (range tested); effects at 0.1 to 1 mg/kg
Dosering: Enkelt IV-bolus eller gentagen dosering med fire doser dagligt med 3 timers interval over 2 dage
Administrationsvej: Intravenøs bolus
Varighed: Enkeltdosis eller 2 dage ved gentagen dosering (48 h overvågning)

Målte effekter: En enkelt dosis på 1 mg/kg forkortede tiden til første afføring efter laparotomi med tarmmanipulation uden at ændre den samlede afføringsmængde. Gentagen dosering (0.1 til 1 mg/kg) øgede signifikant den kumulative produktion af fækalpiller, fødeindtag og kropsvægtsøgning

Bivirkninger: Ingen bivirkninger rapporteret i dette studie

Kilder: Venkova K, Mann W, Nelson R, Greenwood-Van Meerveld B. Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329(3):1110-1116.

Model: Rotte, hunner af Wistar, 8 måneder gamle
Undersøgt for: Glukokortikoid-induceret tab af knogledannelse (osteoporosemodel)
Dosis: 100 ug/kg (0.1 mg/kg) per dose
Dosering: Tre gange dagligt
Administrationsvej: Subkutan injektion
Varighed: 3 måneder

Målte effekter: Sambehandling med methylprednisolon (9 mg/kg/dag): tilføjelse af ipamorelin øgede den periostale knogledannelsesrate omkring firedobbelt versus glukokortikoid alene og forbedrede maksimal tetanisk spænding i lægmusklerne. Grupper på 8 rotter hver (kontrol, glukokortikoid, ipamorelin, kombination)

Bivirkninger: Ingen bivirkninger rapporteret i dette studie

Kilder: Andersen NB, Malmlof K, Johansen PB, Andreassen TT, Ortoft G, Oxlund H. The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats. Growth Horm IGF Res. 2001;11(5):266-272.

Model: Rotte, hunner af Wistar
Undersøgt for: Om glukokortikoid (methylprednisolon) dæmper ipamorelin-drevet GH-frigivelse og katabolisme
Dosis: 0.4 mg/kg/day and 1.6 mg/kg/day
Dosering: Fordelt på fire IV-injektioner pr. dag
Administrationsvej: Intravenøst
Varighed: 8 til 10 dage

Målte effekter: Methylprednisolon (5.0 mg/kg) dæmpede ikke den akutte plasma-GH-respons på ipamorelin eller GHRH. Når det blev givet sammen med methylprednisolon, reducerede ipamorelin signifikant glukokortikoid-induceret kropsvægtstab og hævede IGF-I-niveauer

Bivirkninger: Ingen bivirkninger rapporteret i dette studie

Kilder: Malmlof K, Johansen PB, Haahr PM, Wilken M, Oxlund H. Methylprednisolone does not inhibit the release of growth hormone after intravenous injection of a novel growth hormone secretagogue in rats. Growth Horm IGF Res. 1999;9(6):445-450.

Hvor solide data er

Blandet og skævvredet mod dyredata. Det mekanistiske og dosis-respons-bevis er solidt, men overvejende præklinisk: den grundlæggende farmakologi (Raun 1998, PMID 9849822) er et rent studie med rotter og svin med ED50-værdier pr. kg og tydelig selektivitet (ingen stigning i ACTH/cortisol/prolaktin), men det er akut enkeltdosis og over 25 år gammelt. Knogle- (PMID 11735244), katabolisme/GH- (PMID 10629165) og de kroniske somatotrof-studier er alle små enkeltlaboratorie-rottestudier (grupper på omkring 8), flere fra samme danske gruppe (udvikleren Novo Nordisk-afstamning), så de deler et sponsor-nært perspektiv og er ikke uafhængigt replikeret i stor skala. Det vigtigste humane datapunkt er NEGATIVT: fase 2-RCT'en for postoperativ ileus (Beck 2014, PMID 25331030, 117 patienter) opnåede IKKE sit primære endepunkt (tid til at tolerere et fast måltid 25.3 h vs 32.6 h, p = 0.15). Sikkerheden i dette humane forsøg var betryggende (bivirkninger ikke højere end placebo), men effekt blev ikke påvist. Der findes INGEN publicerede langtidsforsøg med human sikkerhed eller effekt for muskel-, knogle-, anti-aldrings- eller kropssammensætnings-anvendelserne, som ipamorelin populært markedsføres for; den markedsføring er en ekstrapolation fra korte gnaverstudier plus akut human GH-sekretionsfarmakologi, ikke fra kontrollerede humane udfaldsforsøg. Doser: dosen i det humane forsøg (0.03 mg/kg) er i sig selv pr. kg, og patienternes kropsvægt blev ikke rapporteret. ED50-værdierne for rotter/svin blev publiceret i nmol/kg og omregnet her til mg/kg med ipamorelin MW 711.9; behandl de omregnede tal som omtrentlige.

Kilder

Studiedata, kun til forskning. Ingen etableret human protokol.