Forskning i klar tale

SS-31

Hvad det er

SS-31, ogsaa kaldet elamipretid (MTP-131, Bendavia), er et syntetisk aromatisk-kationisk tetrapeptid, der krydser cellemembraner, koncentreres i den indre mitokondriemembran og binder phospholipidet cardiolipin. Ved at stabilisere cardiolipin undersoeges det for at forbedre effektiviteten af elektrontransportkaeden, reducere mitokondrielle reaktive iltarter og genoprette cellens energiproduktion. Det er testet hos mennesker ved hjertesvigt, primaer mitokondriel myopati og toer aldersrelateret makuladegeneration med geografisk atrofi, og hos dyr ved hjertealdring og iskaemi-reperfusionsskade. Flere af dets afgoerende humane forsoeg naaede ikke deres primaere endepunkter.

Sådan blev det brugt i studier

Model: Menneske, voksne med hjertesvigt og reduceret uddrivningsfraktion (HFrEF, LVEF <=35%), n=36 (24 aktive, 12 placebo)
Undersøgt for: Hjertesvigt med reduceret uddrivningsfraktion (sikkerhed, tolerabilitet og akut effekt paa hjertets struktur/funktion)
Dosis: Highest cohort 0.25 mg/kg/h (already per-kg; lower cohorts 0.005 and 0.05 mg/kg/h). Reported directly per kg by the trial, so no body-weight conversion needed.
Dosering: Enkelt stigende dosis-infusion, en 4-timers infusion per patient
Administrationsvej: Intravenoes
Varighed: Enkelt 4-timers infusion

Målte effekter: I kohorten med hoejeste dosis (0.25 mg/kg/h) faldt venstre ventrikels endediastoliske volumen med 18 mL (P=0.009) og endesystoliske volumen med 14 mL (P=0.005) ved infusionens afslutning sammenlignet med placebo. Maksimale plasmaniveauer optraadte ved infusionens afslutning og var umaalelige efter 24 timer; volumenaendringerne korrelerede med maksimal plasmakoncentration. Lavere doser viste ingen signifikant effekt.

Bivirkninger: Ingen alvorlige bivirkninger. Blodtryk og hjertefrekvens forblev stabile paa tvaers af alle kohorter.

Kilder: Daubert MA, Yow E, Dunn G, et al. Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. Circ Heart Fail. 2017;10(12):e004389.

Model: Menneske, voksne med genetisk bekraeftet primaer mitokondriel myopati, n=36
Undersøgt for: Primaer mitokondriel myopati (fysisk kapacitet via 6-minutters gangtest)
Dosis: Highest cohort 0.25 mg/kg/h (already per-kg; lower cohorts 0.01 and 0.1 mg/kg/h). Reported directly per kg by the trial, so no body-weight conversion needed.
Dosering: Dosiseskalering, en 2-timers infusion dagligt
Administrationsvej: Intravenoes
Varighed: 5 dage

Målte effekter: Dosisafhaengig stigning i 6-minutters gangdistance (P=0.014 for tendens). Ved den hoejeste dosis gik deltagerne 64.5 m laengere paa dag 5 mod 20.4 m for placebo (P=0.053); i den justerede analyse var forbedringen 51.2 m mod 3.0 m for placebo (P=0.0297).

Bivirkninger: Ingen signifikante forskelle i sikkerhedsendepunkter mellem elamipretid og placebo; ingen oegede sikkerhedsbekymringer rapporteret.

Kilder: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH, et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Model: Menneske, voksne med genetisk bekraeftet primaer mitokondriel myopati, n=30 (MMPOWER-2 crossover)
Undersøgt for: Primaer mitokondriel myopati (6-minutters gangtest, traethed, funktion)
Dosis: About 0.61 mg/kg/day. The trial used an absolute 40 mg/day subcutaneous dose; converted using the trial's own reported mean baseline body weight of 65.1 kg (40 mg / 65.1 kg = 0.61 mg/kg/day).
Dosering: En gang dagligt, crossover (4 uger aktiv, derefter 4 uger placebo, eller omvendt, adskilt af en 4-ugers udvaskningsperiode)
Administrationsvej: Subkutan
Varighed: 4 uger per behandlingsarm

Målte effekter: Primaert endepunkt ikke naaet: 6-minutters gangdistance var 398.3 m paa elamipretid mod 378.5 m paa placebo, en forskel paa 19.8 m (95% CI -2.8 til 42.5; P=0.0833). Sekundaere, nominelt signifikante signaler: mindre samlet traethed (P=0.0006) og mindre traethed under aktiviteter (P=0.0018) paa PMM Symptom Assessment, plus forbedringer paa Neuro-QoL Fatigue (P=0.0115) og Patient Global Assessment (P=0.0421). Physician Global Assessment, Triple Timed Up and Go og accelerometri viste ingen signifikant aendring.

Bivirkninger: Reaktioner paa injektionsstedet var den hyppigste bivirkning (80%), for det meste milde. Ingen alvorlige bivirkninger eller doedsfald.

Kilder: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH. A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(4):909-918.

Model: Menneske, voksne med stabilt hjertesvigt og reduceret uddrivningsfraktion (HFrEF, LVEF <=40%), n=71 (PROGRESS-HF)
Undersøgt for: Hjertesvigt med reduceret uddrivningsfraktion (venstre ventrikels endesystoliske volumen ved hjerte-MRI)
Dosis: Absolute 4 mg/day and 40 mg/day subcutaneous; mean/median body weight was not reported in the trial, so a verified per-kg figure cannot be given. Population was adults with HFrEF, mean age 65 years, mean EF 31%.
Dosering: En gang dagligt, 1:1:1 til placebo, 4 mg eller 40 mg
Administrationsvej: Subkutan
Varighed: 28 dage

Målte effekter: Primaert endepunkt ikke naaet: aendring i LV endesystolisk volumen fra baseline til uge 4 adskilte sig ikke fra placebo (4 mg mod placebo middelforskel -0.3 mL, 95% CI -4.6 til 4.0, P=0.90; 40 mg mod placebo +2.3 mL, 95% CI -1.9 til 6.5, P=0.28). Ingen signifikante forskelle i aendring af LVESV eller LVEF mellem placebo og nogen af doserne.

Bivirkninger: Hyppigheden af studielaegemiddel-relaterede bivirkninger var ens paa tvaers af alle tre grupper; elamipretid blev godt tolereret.

Kilder: Butler J, Khan MS, Anker SD, et al. Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial. J Card Fail. 2020;26(5):429-437.

Model: Menneske, voksne i alderen 55+ med toer aldersrelateret makuladegeneration og ikke-central geografisk atrofi, n=19 inkluderet (15 gennemfoerte; ReCLAIM fase 1, open-label)
Undersøgt for: Toer AMD med ikke-central geografisk atrofi (sikkerhed, tolerabilitet, eksplorativ synsfunktion)
Dosis: Absolute 40 mg/day subcutaneous; mean/median body weight was not reported in this trial, so a verified per-kg figure cannot be given. Population was adults aged 55 and older with dry AMD.
Dosering: En gang dagligt
Administrationsvej: Subkutan
Varighed: 24 uger

Målte effekter: Hos dem der gennemfoerte (n=15) blev bedst korrigerede synsskarphed forbedret med +4.6 bogstaver (P=0.0032) og lav-luminans BCVA med +5.4 bogstaver (P=0.0245) fra baseline til uge 24. Det geografiske atrofiareal voksede stadig (kvadratrodstransformeret aendring +0.14 mm ved fundus-autofluorescens, +0.13 mm ved OCT). Dette var en ukontrolleret open-label fase 1 med sikkerhed som primaert endepunkt; synsgevinsterne var eksplorative.

Bivirkninger: Alle 19 deltagere havde mindst en ikke-okulaer bivirkning, alle milde (73.7%) eller moderate (26.3%); ingen alvorlige bivirkninger. To trak sig paa grund af bivirkninger (en konvertering til neovaskulaer AMD, en uudholdelig reaktion paa injektionsstedet).

Kilder: Mettu PS, Allingham MJ, Cousins SW. Phase 1 Clinical Trial of Elamipretide in Dry Age-Related Macular Degeneration and Noncentral Geographic Atrophy: ReCLAIM NCGA Study. Ophthalmol Sci. 2022;2(1):100086.

Model: Mus (aeldre ~24 maaneder gamle C57BL/6, begge koen), model for aldersrelateret diastolisk hjertedysfunktion
Undersøgt for: Hjertealdring / diastolisk dysfunktion
Dosis: 3 mg/kg/day (stated as 3 ug/g body weight/day), already per-kg
Dosering: Kontinuerlig infusion via subkutan osmotisk minipumpe (Alzet 1004), pumpe udskiftet efter 4 uger
Administrationsvej: Subkutan (osmotisk minipumpe)
Varighed: 8 uger

Målte effekter: Otte uger med SS-31 vendte i betydelig grad den aldersrelaterede diastoliske dysfunktion hos gamle mus: Ea/Aa-forholdet (tidlig-til-sen diastolisk mitralanulushastighed) steg, og det myokardiale ydeevneindeks faldt mod yngre vaerdier, begge signifikant forskellige fra saltvandskontroller efter 8 uger. SS-31 normaliserede ogsaa den forhoejede mitokondrielle protonlaekage, reducerede mitokondriel ROS i kardiomyocytter, reducerede oxidation af hjerteprotein og oegede fosforyleringen af cMyBP-C Ser282. Gavnen var uafhaengig af titin-isoformskift og tilfoejede ikke noget til mitokondriel-katalase (mCAT)-mus, hvilket peger paa reduceret mitokondriel oxidativ stress som den faelles mekanisme. Specifikke numeriske Ea/Aa- og MPI-vaerdier er rapporteret i figurerne snarere end i teksten.

Bivirkninger: Ingen bivirkninger rapporteret i dette studie (sammenligningsgruppen var saltvandsinfunderede gamle mus).

Kilder: Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Late-life restoration of mitochondrial function reverses cardiac dysfunction in old mice. eLife. 2020;9:e55513.

Hvor solide data er

Blandet og aerligt talt svagere, end markedsfoeringen omkring dette peptid antyder. Der findes human evidens, men de stoerste og mest stringente forsoeg er negative eller kun graensetilfaelde. Af de seks studier her er fire i mennesker (to IV-infusion, to subkutan), et er et musestudie af hjertealdring, og et humant studie (ReCLAIM AMD) er ukontrolleret open-label. Negative/nulresultater dominerer de definitive aflaesninger: PROGRESS-HF fase 2-forsoeget (PMID 32068002) naaede tydeligt ikke sit primaere endepunkt for venstre ventrikels endesystoliske volumen ved nogen dosis, og MMPOWER-2-crossover (PMID 32096613) naaede ikke sit primaere endepunkt for 6-minutters gangtest (P=0.0833), idet kun sekundaere/patientrapporterede traethedsmaal naaede nominel signifikans. Det stoerre MMPOWER-3 fase 3-myopatiforsoeg (ikke beskrevet her som en per-kg-post) fejlede ogsaa sine co-primaere endepunkter, og ReCLAIM-2 fase 2-AMD-forsoeget naaede ligeledes ikke sine primaere endepunkter. De positive humane signaler er kortvarige og surrogatbaserede: en enkelt IV-infusion saenkede forbigaaende LV-volumener ved HFrEF (PMID 29217757), og IV-dosiseskaleringsforsoeget ved myopati (PMID 29500292) viste en akut gevinst i gangdistance over 5 dage, men med naer-signifikans for tendensen. ReCLAIM AMD-gevinsterne i synsskarphed (PMID 36246181) stammer fra et open-label ukontrolleret design uden placebo, saa de kan ikke med sikkerhed tilskrives laegemidlet. Flere forsoeg var sponsoreret af eller involverede Stealth BioTherapeutics, og myopatiforfatterne oplyser omfattende finansiering/konsulentarbejde fra Stealth. Dosispaalidelighed: de to IV-humanforsoeg og musestudiet rapporterer dosering oprindeligt per kilogram, saa disse mg/kg-tal er solide. MMPOWER-2-omregningen til ~0.61 mg/kg/dag hviler paa forsoegets egen rapporterede gennemsnitsvaegt paa 65.1 kg og er sund som gennemsnit (individuelle vaegte varierede, BMI-interval 15.8-36.0). For PROGRESS-HF og ReCLAIM blev kropsvaegt ikke rapporteret, saa kun den absolutte subkutane dosis paa 40 mg/dag (og 4 mg/dag) kan angives; intet per-kg-tal blev opfundet. Data fra musehjertealdring er opmuntrende mekanistisk, men er et enkelt-laboratoriestudie med effektstoerrelser vist kun i figurer. Netto: kortvarige og surrogatbaserede endepunkter ser gunstige ud, og sikkerhedsprofilen paa tvaers af forsoeg er godartet (hovedsageligt reaktioner paa injektionsstedet), men laegemidlet har gentagne gange fejlet sine afgoerende effektendepunkter, og ingen post her boer laeses som bevis for klinisk gavn.

Kilder

Studiedata, kun til forskning. Ingen etableret human protokol.