GLP-1, GIP y glucagon: Triple agonistas en la investigacion de peptidos
Como funcionan los triple agonistas como retatrutida? Comparacion de receptores GLP-1, GIP y glucagon. Mecanismos de accion, estudios y perspectivas de investigacion.
La investigacion de peptidos ha evolucionado en los ultimos anos desde agonistas de un unico receptor como semaglutida, pasando por conceptos duales como tirzepatida, hasta los triple agonistas. Estas moleculas activan simultaneamente tres receptores relevantes para el metabolismo energetico y de glucosa: GLP-1, GIP y glucagon. Por ello, se estudian intensamente como enfoque multi-diana en la investigacion metabolica.
Las preguntas son logicas: que funciones tienen estas tres vias de senalizacion, por que podria ser util su combinacion y que solidez tienen los datos clinicos hasta ahora? Las siguientes secciones describen los fundamentos cientificos y los estudios mas importantes.
Los tres receptores en detalle
Para entender el enfoque es util un resumen de los tres sistemas de receptores implicados y sus funciones fisiologicas.
Receptor GLP-1
El peptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1) es una hormona incretina liberada en el intestino delgado tras la ingesta de alimentos. La activacion del receptor GLP-1 desencadena varios efectos metabolicamente relevantes:
- Secrecion de insulina dependiente de glucosa: el GLP-1 estimula las celulas beta del pancreas para secretar insulina, pero solo cuando la glucosa en sangre esta elevada. Eso reduce el riesgo de hipoglucemia.
- Supresion del apetito: los mecanismos centrales en el hipotalamo y el tronco encefalico potencian la sensacion de saciedad y reducen la ingesta de alimentos.
- Vaciamiento gastrico retardado: el paso de los alimentos por el estomago se ralentiza, lo que atenua los picos postprandiales de glucosa.
Los agonistas del receptor GLP-1 como semaglutida y liraglutida constituyen la base de la terapia incretina actual y son la clase mejor estudiada en este campo.
Receptor GIP
El peptido insulinotropico dependiente de glucosa (GIP) es la segunda gran hormona incretina. Su papel fue debatido durante mucho tiempo y en ocasiones se considero incluso desfavorable en la obesidad. Las investigaciones mas recientes han matizado esta perspectiva:
- Respuesta insulinica: el GIP puede potenciar la secrecion de insulina dependiente de glucosa y, en combinacion con GLP-1, mejorar el control glucemico.
- Metabolismo de grasas: el receptor GIP tambien se expresa en adipocitos. Su activacion influye en el almacenamiento de lipidos y en el recambio graso. Los mecanismos precisos siguen siendo objeto de investigacion activa.
- Salud osea: se discuten efectos osteoprotectores para el GIP. Si esto es clinicamente relevante y en que medida, sigue estudiandose.
Los datos clinicos de tirzepatida, un agonista dual GLP-1/GIP, demuestran que el GIP puede ser farmacologicamente relevante. En estudios pivotales, la combinacion logro efectos mas marcados sobre el peso y el control glucemico que varios brazos comparadores basados en GLP-1 previamente establecidos.
Receptor de glucagon
El glucagon se considera tradicionalmente el antagonista de la insulina porque eleva la glucemia. Su inclusion en agentes metabolicos parece por tanto contraintuitiva en un primer momento. El razonamiento cientifico se basa en que el glucagon puede desencadenar efectos metabolicos mas alla de su accion glucemica:
- Gasto energetico: datos preclnicos y clinicos tempranos sugieren que las senales de glucagon pueden aumentar el gasto energetico.
- Metabolismo hepatico: el glucagon influye en la produccion hepatica de glucosa, la glucogenolisis y el metabolismo lipidico.
- Degradacion de grasa: la mayor movilizacion lipidica y la oxidacion de lipidos se discuten como posibles contribuciones a la reduccion de peso.
Glucagon en la combinacion
El efecto potencialmente hiperglucemiante del glucagon debe compensarse en las moleculas combinadas mediante la activacion simultanea de GLP-1 y en parte tambien de GIP. En que medida se logra este equilibrio a distintas dosis y en distintos grupos de pacientes es una pregunta central en el desarrollo clinico.
Por que combinar? La logica de los efectos complementarios
La idea detras de los multi-agonistas no es simplemente "mas receptores = mas efecto". En el centro se encuentran mecanismos complementarios que abordan distintos aspectos del metabolismo de forma simultanea.
GLP-1 + GIP: la activacion dual de incretinas puede potenciar la respuesta insulinica y mejorar el control glucemico. Ahora bien, que el GIP atenua de forma fiable los efectos secundarios gastrointestinales no esta establecido de manera general y depende del compuesto, la dosis y el diseno del estudio.
GLP-1 + glucagon: el GLP-1 puede compensar parcialmente los efectos hiperglucemiantes del glucagon, mientras que el glucagon puede contribuir a un mayor gasto energetico.
GIP + glucagon: para esta combinacion se discuten efectos complementarios sobre el metabolismo lipidico y la homeostasis glucemica. Los datos en humanos sobre preservacion de masa muscular son aun limitados, por lo que las afirmaciones al respecto deben formularse con cautela.
La triple combinacion pretende reunir estos principios en una sola molecula:
- Reduccion del apetito, principalmente a traves de GLP-1
- Respuesta insulinica dependiente de glucosa mejorada a traves de GLP-1 y GIP
- Una posible contribucion adicional al gasto energetico a traves del glucagon
- Regulacion simultanea del peso, la glucosa y otros parametros metabolicos
Efectos aditivos vs. sinergicos
En farmacologia se distingue entre efectos aditivos (1+1=2) y efectos sinergicos (1+1=3). Para los triple agonistas la hipotesis de efectos sinergicos es biologicamente plausible, pero la evidencia varia segun el endpoint.
Generaciones en perspectiva: Mono -> Dual -> Triple
El desarrollo puede dividirse de forma simplificada en tres generaciones:
Generacion 1, mono-agonistas (GLP-1)
- Ejemplos: semaglutida, liraglutida
- Reduccion de peso en estudios: aproximadamente 15 a 17 % (semaglutida 2,4 mg, programa STEP)
- Fortaleza: bien caracterizados, amplia base de datos
- Limitacion: efectos secundarios gastrointestinales, efecto meseta en la reduccion de peso
Generacion 2, agonistas duales (GLP-1/GIP)
- Ejemplo: tirzepatida
- Reduccion de peso en estudios: aproximadamente 21 a 23 % (tirzepatida 15 mg, SURMOUNT-1)
- Fortaleza: mayor eficacia que mono-GLP-1 en endpoints clave
- Limitacion: sin via directa de senalizacion de glucagon
Generacion 3, triple agonistas (GLP-1/GIP/glucagon)
- Ejemplo: retatrutida
- Reduccion de peso en estudios: en el estudio de fase 2 publicado de retatrutida se informo de hasta un 24,2 % a las 48 semanas. Para TRIUMPH-4, Lilly comunico en diciembre de 2025 datos topline con una perdida de peso absoluta media de hasta 32,3 kg. Este dato no es directamente comparable con valores porcentuales de otros estudios debido al diferente endpoint.
- Fortaleza: combinacion de efectos sobre peso, glucemia y otros parametros metabolicos
- Limitacion: el programa de fase 3 sigue en marcha; los datos de seguridad a largo plazo aun no estan disponibles
Evidencia sobre retatrutida
Retatrutida (LY3437943) es un triple agonista clinicamente avanzado de Eli Lilly. El peptido activa los receptores de GIP, GLP-1 y glucagon.
Estudio de fase 2 (NEJM, 2023)
El estudio de fase 2 en el New England Journal of Medicine examino retatrutida durante 48 semanas en 338 adultos con obesidad o sobrepeso sin diabetes tipo 2 (Jastreboff et al., 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2301972). En el grupo de 12 mg se informo de una reduccion de peso media del -24,2 %. Una parte de los participantes perdio mas del 30 % de su peso inicial. Al tratarse de un estudio de fase 2, las comparaciones con otros agentes siguen siendo indirectas.
Resultados principales del estudio de fase 2:
- Reduccion de peso dependiente de dosis del -8,7 % (1 mg) al -24,2 % (12 mg) a las 48 semanas
- Mejoras en varios parametros cardiometabolicos, incluidos la glucosa en ayunas y la HbA1c
- Indicios de reducciones de grasa hepatica en subgrupos analizados
- Perfil de efectos secundarios similar al de otros agentes basados en incretinas, principalmente gastrointestinal
El programa de fase 3 TRIUMPH comprende, segun Lilly y ClinicalTrials.gov, varias indicaciones y disenos. Entre ellos se incluyen estudios en obesidad o sobrepeso, diabetes tipo 2, osteoartritis de rodilla, apnea obstructiva del sueno y resultados cardiovasculares y renales. La pagina de resumen de Lilly actualizada en diciembre de 2025 tambien recoge estudios en dolor lumbar cronico y MASLD.
TRIUMPH-4: Primeros resultados de fase 3 (diciembre 2025)
Segun un comunicado de Lilly del 11 de diciembre de 2025, TRIUMPH-4 examino a adultos con obesidad o sobrepeso y osteoartritis sintomatica de rodilla. La empresa informo de una perdida de peso absoluta media de hasta 32,3 kg (71,2 lbs) en los brazos de dosis mas altas, junto con mejoras en dolor y funcion. Estos datos proceden de un comunicado corporativo, no de una publicacion completa revisada por pares.
Un protocolo central de registro es TRIUMPH-1 (NCT05929066) en obesidad o sobrepeso sin diabetes tipo 2. Para eventos cardiovasculares y renales se ejecuta adicionalmente TRIUMPH-Outcomes (NCT06383390). Lilly indica mas resultados del programa de desarrollo para 2026 en su pagina de resumen de retatrutida; los plazos posteriores dependen del avance del estudio y del analisis.
El primer peptido de triple accion para el control de peso que actua sobre tres receptores a la vez: GIP, GLP-1 y glucagon. Resultados excepcionales en ensayos de Fase 2, con hasta un 24% de reduccion de peso. El peptido metabolico mas avanzado disponible.
Otros multi-agonistas en investigacion
Retatrutida no es el unico enfoque. La cartera de agonistas multi-receptor sigue creciendo:
Survodutida (BI 456906)
Survodutida de Boehringer Ingelheim es un agonista dual GLP-1/glucagon. Eso la distingue de tirzepatida, que combina GLP-1 y GIP.
- En el estudio de fase 2 publicado, los cambios medios de peso a las 46 semanas alcanzaron hasta un 14,9 % segun la dosis frente al 2,8 % con placebo
- Existe interes particular en MASH y MASLD, ya que las senales de glucagon podrian influir en el metabolismo hepatico de grasas
- Los estudios de fase 3 para el manejo del peso se desarrollan en el programa SYNCHRONIZE
Mazdutida (LY3305677)
Mazdutida, desarrollada por Innovent Biologics en colaboracion con Eli Lilly, es igualmente un agonista dual GLP-1/glucagon. El desarrollo clinico ha sido documentado principalmente en China hasta la fecha.
- En el estudio de fase 3 GLORY-1 se informo de reducciones de peso medias del 11,0 % con 4 mg y del 14,0 % con 6 mg a las 48 semanas
- La poblacion estudiada tambien es relevante, ya que muchos estudios de obesidad hasta la fecha han procedido de cohortes occidentales
- Segun Innovent, mazdutida ya fue aprobada en China en 2025 para el manejo del peso y el control glucemico en la diabetes tipo 2
CagriSema (cagrilintida + semaglutida)
Un enfoque conceptualmente distinto de Novo Nordisk: en lugar de un unico multi-agonista, el agonista GLP-1 semaglutida se combina con el analogo de amilina cagrilintida.
- La amilina potencia la saciedad a traves de vias de senalizacion distintas de las del GLP-1
- En los estudios de fase 3 publicados en el New England Journal of Medicine en 2025, REDEFINE-1 informo de aproximadamente 22,7 % y REDEFINE-2 de aproximadamente 15,7 % de reduccion de peso en obesidad o sobrepeso con diabetes tipo 2
- Sin agonismo de glucagon, pero un enfoque multi-diana alternativo
- Demuestra que los conceptos multi-diana no se limitan a los receptores de incretinas
Perspectivas: Que viene despues de los triple agonistas?
La investigacion no se detiene en tres receptores. Varias lineas de desarrollo estan emergiendo:
Quad-agonistas y mas alla: en teoria podrian integrarse receptores adicionales como las vias de senalizacion de amilina o FGF21. Sin embargo, con cada diana adicional aumenta tambien la complejidad de la busqueda de dosis y el riesgo de interacciones inesperadas.
Formulaciones orales: la mayoria de los agonistas de peptidos actuales se administran por via subcutanea. Las formas orales podrian ampliar la aplicabilidad practica, pero son farmacologicamente exigentes para peptidos mas complejos.
Combinaciones personalizadas: en lugar de un unico multi-agonista para todos, a largo plazo podrian abordarse de forma mas especifica distintos fenotipos metabolicos.
Agonistas selectivos por tejido: los peptidos que actuan preferentemente en ciertos tejidos, por ejemplo con mayor intensidad en el higado y menos de forma sistemica, podrian reducir aun mas los efectos secundarios.
Nota de investigacion
Todas las sustancias descritas en este articulo se encuentran en distintas fases de investigacion clinica. La informacion sirve exclusivamente para la clasificacion cientifica y no constituye asesoramiento medico, recomendacion terapeutica ni invitacion a su uso. Los peptidos de investigacion no estan destinados al consumo humano.