CJC-1295 - Tutkimusviite | PeptidesDirect

Mikä se on

CJC-1295 on synteettinen 30 aminohapon analogi kasvuhormonia vapauttavasta hormonista (aktiivinen hGRH/GRF 1-29 -fragmentti). Se sitoutuu aivolisäkkeen GHRH-reseptoriin ja saa rauhasen vapauttamaan kasvuhormonia (GH), mikä puolestaan nostaa insuliinin kaltaista kasvutekijää 1 (IGF-1). Neljä aminohapposubstituutiota suojaavat sitä entsyymiltä dipeptidyylipeptidaasi-4, joten se kestää pidempään kuin luonnollinen GHRH. Kaksi erillistä muotoa on olemassa, eikä niitä saa sekoittaa keskenään. (1) CJC-1295, jossa on DAC, kantaa lääkeaffiniteettikompleksia (maleimidopropionyyliryhmää), joka kiinnittyy kovalenttisesti vereen vapautuneeseen tioliryhmään kiertävässä seerumin albumiinissa injektion jälkeen. Tämä venyttää sen plasman puoliintumisajan minuuteista noin 6-8 päivään, antaen jatkuvaa, ei-pulssimaista GH-perustason stimulaatiota ja kerran viikossa tapahtuvan kaltaisen annostelun. Tätä muotoa käytettiin julkaistuissa Teichmanin, Ionescun/Frohmanin ja Alban tutkimuksissa sekä perustavanlaatuisessa Jetten rottatyössä. (2) CJC-1295 ILMAN DAC:ia on sama muunneltu GRF 1-29 -sekvenssi, mutta ilman albumiiniankkuria, joten se vaikuttaa lyhyesti (minuuteista noin 30 minuuttiin) käyttäytyen kuin sermoreliini ja tuottaen yksittäisen GH-pulssin. Ei-DAC-muotoa eristävää julkaistua kontrolloitua ihmistutkimusta ei ole, ja alla oleva ihmisaineisto koskee kaikki DAC-versiota. CJC-1295 ei ole hyväksytty lääke, sillä ei ole vakiintunutta terapeuttista annostelua ihmiselle, ja sitä myydään ainoastaan laboratoriotutkimukseen. WADA kieltää sen urheilussa.

Miten sitä käytettiin tutkimuksissa

Malli: Phase 1 -ihmisfarmakologiatutkimus terveillä aikuisilla (iät 21-61); kaksi peräkkäistä tutkimusta, ensin yksittäinen nouseva annos sitten useita viikoittaisia/joka toinen viikko annoksia
Tutkimuskohde: Testattu pitkävaikutteisena GH/IGF-1-eritystä lisäävänä aineena: voisiko DAC-ankkuroitu GHRH-analogi tuottaa pitkäkestoisia nousuja GH:ssa ja IGF-1:ssä terveillä ihmisillä, ja siedettiinkö se
Annos: 0.03 to 0.06 mg/kg (30 or 60 microg/kg, the tolerability levels reported); the trial used four ascending single doses and the full set is not given in the abstract. Reported per kg in the paper, so no body-weight conversion was needed
Annostus: Yksittäiset nousevat annokset tutkimuksessa 1; sitten 2 tai 3 toistuvaa annosta annettuna joko viikoittain tai joka toinen viikko tutkimuksessa 2
Antoreitti: Ihonalainen injektio
Kesto: Seurantaikkunat 28 ja 49 päivää kahden tutkimuksen välillä

Mitatut vaikutukset: Yksittäinen annos nosti keskimääräistä plasman GH:ta 2- 10-kertaiseksi 6 päiväksi tai pidempään ja keskimääräistä IGF-1:tä 1.5- 3-kertaiseksi 9-11 päiväksi. Arvioitu CJC-1295:n puoliintumisaika oli 5.8-8.1 päivää. Toistuvalla annostelulla keskimääräinen IGF-1 pysyi lähtötason yläpuolella jopa 28 päivää. Vaikutukset olivat annosriippuvaisia

Haittavaikutukset: Vakavia haittavaikutuksia ei raportoitu; yhdistettä kuvattiin turvalliseksi ja suhteellisen hyvin siedetyksi

Lähteet: Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805.

Malli: Ihmistutkimus terveillä miehillä iältään 20-40, yön yli (12 tuntia) tapahtuvalla verinäytteenotolla 20 minuutin välein GH-pulssikuvion kartoittamiseksi
Tutkimuskohde: Testattiin abolisoiko pitkävaikutteisen DAC-muodon jatkuva perustason stimulaatio GH:n vapautumisen normaalin pulssimaisen (pulssin kaltaisen) kuvion
Annos: 0.06 to 0.09 mg/kg (reported directly per kilogram as 60 or 90 microg/kg). Basis: dose was published per-kg, so no body-weight conversion was needed
Annostus: Yksittäinen injektio; näytteenotto tehtiin noin 1 viikko myöhemmin
Antoreitti: Ihonalainen injektio
Kesto: Yksi viikko annoksen ja yön yli tapahtuvan näytteenottoistunnon välillä

Mitatut vaikutukset: GH:n pulssimaisuus säilyi: pulssitaajuus ja pulssin suuruus pysyivät muuttumattomina. Pohja (pulssien välinen) GH nousi 7.5-kertaiseksi (P alle 0.0001), kokonaiskeskimääräinen GH nousi 46% (P alle 0.01) ja IGF-1 nousi 45% (P alle 0.001). Niinpä ylimääräinen GH tuli korkeammasta lähtötasosta, ei muuttuneista pulsseista

Haittavaikutukset: Tämän tutkimuksen tiivistelmässä ei raportoitu haittatapahtumia

Lähteet: Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792-7.

Malli: GHRH-knockout-hiiri (GHRHKO, C57BL-tausta), eläimet joilta puuttuu oma GHRH; hoito aloitettiin 1 viikon iässä ja sitä jatkettiin 5 viikkoa
Tutkimuskohde: Testattiin voisiko DAC-muoto palauttaa normaalin kasvun hiirillä, jotka eivät pysty tuottamaan GHRH:ta, ja kuinka annostelutiheys vaikutti tulokseen
Annos: 2 microg of CJC-1295 per mouse per injection (flat per-animal dose). Basis: the paper reports a fixed amount per mouse and does not state the animals' body weight, so a per-kg figure cannot be given without inventing a weight, which is not done here
Annostus: Kolme ryhmää annosteltuna välein joka 24 h, joka 48 h tai joka 72 h
Antoreitti: Ihonalainen injektio
Kesto: 5 viikkoa

Mitatut vaikutukset: Joka 24 h annostelu tuotti normaalin kehon painon ja pituuden. Joka 48 h ja joka 72 h annostelu antoi korkeamman kehon painon ja pituuden kuin lumelääke, mutta ei täysin normalisoinut kasvua. Reisiluun ja sääriluun pituus pysyi normaalina 24 h ja 48 h ryhmissä. Suhteellinen rasvaton massa ja ihonalainen rasva olivat normaaleja kaikissa hoidetuissa ryhmissä. Hoito nosti aivolisäkkeen kokonais-RNA:ta ja GH mRNA:ta, mikä on yhdenmukaista somatotrooppien (GH-solujen) lisääntymisen kanssa

Haittavaikutukset: Tämän tutkimuksen tiivistelmässä ei raportoitu haittatapahtumia

Lähteet: Alba M, Fintini D, Sagazio A, Lawrence B, Castaigne JP, Frohman LA, Salvatori R. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(6):E1290-4.

Kuinka vankkaa tieto on

Rehellinen arvio: CJC-1295:n ihmisaineisto on niukkaa ja varhaisvaiheista. On olemassa vain kaksi pientä Phase 1 -ihmistutkimusta, molemmat DAC (pitkävaikutteiselle) muodolle, molemmat osittain kehittäjän ConjuChem ja sen yhteistyökumppanin L.A. Frohmanin tekemiä, molemmat vuonna 2006 julkaistuja, eikä kumpikaan ollut suuri tehotutkimus. Ne mittasivat farmakologisia päätetapahtumia (GH, IGF-1, pulssikuvio, puoliintumisaika), eivät kliinistä hyötyä, ja raportoivat vain lyhytaikaisen turvallisuuden terveillä vapaaehtoisilla. Alban hiiritutkimus ja Jetten rottatutkimus ovat mekanistista prekliinistä työtä, myös kehittäjään kytkeytyneitä. Pitkäaikaista ihmisten turvallisuusaineistoa ei ole, hyväksyttyä ihmisannosta ei ole, ja pitkävaikutteinen DAC-profiili (jatkuva, ei-pulssimainen GH-kohoaminen) on biologisesti erilainen kuin kehon normaali pulssimainen kuvio, mikä on teoreettinen turvallisuushuoli, jota ei ole tutkittu pitkäaikaisesti ihmisillä. Erillinen varoitus: varhainen keskeytetty kliininen ohjelma (sukulaisformulaatio CJC-1295:lle, CJC-1293) raportoidusti näki kuolemia tutkimuksissa, vaikka tätä ei ole dokumentoitu näissä vertaisarvioiduissa aineistoissa eikä sitä sisällytetä tähän. Tärkeä erottelu: käytännössä kaikki julkaistu aineisto koskee CJC-1295:tä, jossa on DAC; ei-DAC (muunneltu GRF 1-29) -muodolla ei ole omaa kontrolloitua ihmistutkimusta ja se päätellään sermoreliiniluokan farmakologiasta. Kaksi ihmisten annoslukua ovat selkeitä (julkaisut raportoivat microg/kg suoraan, joten kehon painoon perustuvaa muunnosta tai oletusta ei tarvittu). Hiiren annos on kiinteä 2 microg eläintä kohti, eikä sitä voitu muuntaa per kg, koska julkaisu ei anna kehon painoa; se raportoidaan julkaistun mukaisena eikä arvattuna. Yhteenveto: todellinen, todennettavissa oleva signaali siitä, että CJC-1295 nostaa GH:ta ja IGF-1:tä ihmisillä ja eläimillä, mutta näyttöpohja on pieni, vanha, kehittäjävetoinen, lyhytaikainen eikä peruste millekään terveysväitteelle.