Tutkimus selkokielellä

Ipamorelin

Mikä se on

Ipamoreliini on synteettinen pentapeptidi (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2), joka aktivoi selektiivisesti greliinireseptoria (GHS-R1a) laukaistakseen sykkivän kasvuhormonin (GH) vapautumisen aivolisäkkeestä. Sitä tutkitaan pääasiassa selektiivisenä GH:n eritystä lisäävänä aineena, ja sitä testattiin ihmisillä greliinin jäljittelijänä nopeuttamaan suoliston toipumista suolistoleikkauksen jälkeen.

Miten sitä käytettiin tutkimuksissa

Malli: Rotta (nukutettu) ja valveilla oleva sika; myös rotan aivolisäkesoluja in vitro
Tutkimuskohde: GH:n vapautumisen farmakologia ja reseptoriselektiivisyys (perustava karakterisointitutkimus)
Annos: Rat GH-release ED50 about 80 nmol/kg (roughly 0.057 mg/kg at MW 711.9). Swine GH-release ED50 about 2.3 nmol/kg (roughly 0.0016 mg/kg, i.e. about 1.6 ug/kg). In vitro EC50 1.3 nmol/L
Annostus: Yksittäisiä laskimonsisäisiä bolusannoksia annos-vasteen alueella
Antoreitti: Laskimonsisäinen (in vivo); soluviljelmä (in vitro)
Kesto: Akuutti kerta-annosfarmakologia

Mitatut vaikutukset: Annosriippuvainen GH:n vapautuminen. Rotilla maksimaalinen GH noin 1545 ng/mL; sioilla maksimaalinen GH noin 65 ng/mL. In vitro maksimaalinen GH:n vapautuminen noin 85 prosenttia vertailuarvosta. Erittäin selektiivinen: jopa annoksilla, jotka olivat yli 200-kertaisia GH:n ED50-arvoon nähden, ipamoreliini ei nostanut ACTH:ta tai kortisolia GHRH-stimuloitujen tasojen yli eikä muuttanut FSH:ta, LH:ta, prolaktiinia tai TSH:ta, toisin kuin GHRP-6 ja GHRP-2

Haittavaikutukset: Tässä tutkimuksessa ei raportoitu haittatapahtumia (selektiivisyys oli päälöydös: ei ACTH:n/kortisolin/prolaktiinin nousua)

Lähteet: Raun K, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-561.

Malli: Ihminen, aikuiset joille tehtiin avoin tai laparoskooppinen ohut- tai paksusuolen resektio
Tutkimuskohde: Postoperatiivinen ileus (vaiheen 2 toimivuuden osoittava satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus); SUURELTA OSIN NEGATIIVINEN
Annos: 0.03 mg/kg per dose (already weight-based; mean/median patient body weight was not reported in the abstract, so no kg figure is needed beyond the per-kg dose itself)
Annostus: Kahdesti vuorokaudessa
Antoreitti: Laskimonsisäinen infuusio
Kesto: Leikkauksen jälkeisestä päivästä 1 päivään 7 tai sairaalasta kotiutumiseen asti

Mitatut vaikutukset: EI saavuttanut ensisijaista päätetapahtumaansa. Mediaaniaika ensimmäisestä annoksesta vakioidun kiinteän aterian sietämiseen oli 25,3 h ipamoreliinilla vs 32,6 h lumeella, p = 0.15 (ei tilastollisesti merkitsevä). 117 otettiin mukaan, 114 turvallisuus- ja muunnetussa hoitoaikeen mukaisessa analyysissä

Haittavaikutukset: Hoidon aikana ilmaantuneita haittatapahtumia 87,5 prosentilla ipamoreliinipotilaista vs 94,8 prosentilla lumepotilaista (ei ylimäärää lumeeseen nähden); pahoinvointi ja oksentelu olivat havaittujen tapahtumien joukossa

Lähteet: Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527-1534.

Malli: Rotta, uros Sprague-Dawley (prekliininen postoperatiivisen ileuksen malli)
Tutkimuskohde: Postoperatiivinen ileus (eläinmalli, joka tuki myöhempää ihmistutkimusta)
Annos: 0.01 to 1 mg/kg (range tested); effects at 0.1 to 1 mg/kg
Annostus: Yksittäinen IV-bolus tai toistuva annostelu neljä annosta vuorokaudessa 3 tunnin välein 2 vuorokauden ajan
Antoreitti: Laskimonsisäinen bolus
Kesto: Kerta-annos tai 2 vuorokautta toistuvassa annostelussa (48 h seuranta)

Mitatut vaikutukset: Yksittäinen 1 mg/kg annos lyhensi aikaa ensimmäiseen ulostamiseen laparotomian ja suoliston käsittelyn jälkeen muuttamatta kokonaisulostemäärää. Toistuva annostelu (0.1 - 1 mg/kg) lisäsi merkitsevästi kumulatiivista ulostepellettien tuottoa, ruoankulutusta ja painonnousua

Haittavaikutukset: Tässä tutkimuksessa ei raportoitu haittatapahtumia

Lähteet: Venkova K, Mann W, Nelson R, Greenwood-Van Meerveld B. Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329(3):1110-1116.

Malli: Rotta, naaras Wistar, 8 kuukauden ikäinen
Tutkimuskohde: Glukokortikoidin aiheuttama luunmuodostuksen heikkeneminen (osteoporoosimalli)
Annos: 100 ug/kg (0.1 mg/kg) per dose
Annostus: Kolme kertaa vuorokaudessa
Antoreitti: Ihonalainen injektio
Kesto: 3 kuukautta

Mitatut vaikutukset: Yhteishoito metyyliprednisolonin kanssa (9 mg/kg/vrk): ipamoreliinin lisääminen kasvatti periosteaalista luunmuodostusnopeutta noin nelinkertaiseksi pelkkään glukokortikoidiin verrattuna ja paransi pohkeen lihasten maksimaalista tetanista jännitystä. Ryhmissä 8 rottaa kussakin (kontrolli, glukokortikoidi, ipamoreliini, yhdistelmä)

Haittavaikutukset: Tässä tutkimuksessa ei raportoitu haittatapahtumia

Lähteet: Andersen NB, Malmlof K, Johansen PB, Andreassen TT, Ortoft G, Oxlund H. The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats. Growth Horm IGF Res. 2001;11(5):266-272.

Malli: Rotta, naaras Wistar
Tutkimuskohde: Heikentääkö glukokortikoidi (metyyliprednisoloni) ipamoreliinin ohjaamaa GH:n vapautumista ja kataboliaa
Annos: 0.4 mg/kg/day and 1.6 mg/kg/day
Annostus: Jaettuna neljään IV-injektioon vuorokaudessa
Antoreitti: Laskimonsisäinen
Kesto: 8 - 10 vuorokautta

Mitatut vaikutukset: Metyyliprednisoloni (5,0 mg/kg) ei heikentänyt akuuttia plasman GH-vastetta ipamoreliinille tai GHRH:lle. Metyyliprednisolonin kanssa annettuna ipamoreliini vähensi merkitsevästi glukokortikoidin aiheuttamaa painonlaskua ja nosti IGF-1-tasoja

Haittavaikutukset: Tässä tutkimuksessa ei raportoitu haittatapahtumia

Lähteet: Malmlof K, Johansen PB, Haahr PM, Wilken M, Oxlund H. Methylprednisolone does not inhibit the release of growth hormone after intravenous injection of a novel growth hormone secretagogue in rats. Growth Horm IGF Res. 1999;9(6):445-450.

Kuinka vankkaa tieto on

Sekalaista ja painottunut eläindataan. Mekanistinen ja annos-vastenäyttö on vankkaa mutta enimmäkseen prekliinistä: perustava farmakologia (Raun 1998, PMID 9849822) on siisti rotta- ja sikatutkimus, jossa on painokiloa kohden lasketut ED50-arvot ja selvä selektiivisyys (ei ACTH:n/kortisolin/prolaktiinin nousua), mutta se on akuutti kerta-annostutkimus ja yli 25 vuotta vanha. Luusto- (PMID 11735244), katabolia/GH- (PMID 10629165) ja krooniset somatotrooppitutkimukset ovat kaikki pieniä yhden laboratorion rottatutkimuksia (noin 8 eläimen ryhmät), joista useat ovat samalta tanskalaiselta ryhmältä (kehittäjän Novo Nordiskin sukulinja), joten niillä on sponsorin lähellä oleva näkökulma eikä niitä ole toistettu riippumattomasti laajassa mittakaavassa. Tärkein ihmisillä saatu tulos on NEGATIIVINEN: vaiheen 2 postoperatiivisen ileuksen RCT (Beck 2014, PMID 25331030, 117 potilasta) EI saavuttanut ensisijaista päätetapahtumaansa (aika kiinteän aterian sietämiseen 25,3 h vs 32,6 h, p = 0.15). Turvallisuus tuossa ihmistutkimuksessa oli rauhoittava (haittatapahtumia ei enempää kuin lumeella), mutta tehoa ei osoitettu. Julkaistuja pitkäaikaisia turvallisuus- tai tehotutkimuksia ihmisillä EI ole lihas-, luusto-, ikääntymisenestoa- tai kehonkoostumuskäyttöön, joihin ipamoreliinia suosituin markkinoidaan; tämä markkinointi on ekstrapolointia lyhyistä jyrsijätutkimuksista sekä akuutista ihmisen GH-eritysfarmakologiasta, ei kontrolloiduista ihmisen lopputulostutkimuksista. Annokset: ihmistutkimuksen annos (0.03 mg/kg) on luonnostaan painokiloa kohden, eikä potilaiden painoa raportoitu. Rotan/sian ED50-arvot julkaistiin yksiköissä nmol/kg ja muunnettiin tässä yksikköön mg/kg käyttäen ipamoreliinin moolimassaa 711,9; käsittele muunnettuja lukuja likimääräisinä.

Lähteet

Tutkimustietoa, vain tutkimuskäyttöön. Ei vakiintunutta ihmisprotokollaa.