Tutkimus selkokielellä

Melanotan-2

Mikä se on

Melanotan-2 (MT-2) on synteettinen syklinen analogi elimistön omalle alfa-melanosyyttejä stimuloivalle hormonille (alfa-MSH). Se sitoutuu melanokortiinireseptoreihin, ja sitä tutkittiin pääasiassa kolmea asiaa varten: ihon tummentamiseen (pigmentaatio), peniksen erektioiden laukaisemiseen sekä ruokahalun/ravinnonsaannin vähentämiseen eläimillä. Se ei ole hyväksytty lääke, ja suurin osa ihmistä koskevasta tiedosta on peräisin hyvin pienistä varhaisen vaiheen tutkimuksista sekä haittoja koskevista tapausselostuksista.

Miten sitä käytettiin tutkimuksissa

Malli: Ihminen, 3 tervettä aikuista miestä
Tutkimuskohde: Ihon pigmentaatio (rusketus), vaiheen I turvallisuus/annoksen määritys
Annos: 0.01 mg/kg starting, escalated to 0.025-0.03 mg/kg. Already reported per kilogram by the authors, so no weight conversion is needed.
Annostus: Kerran päivässä arkipäivisin (maanantaista perjantaihin), vuorotellen keittosuolaplasebon kanssa
Antoreitti: ihonalainen
Kesto: 2 peräkkäistä viikkoa annostelua

Mitatut vaikutukset: Kahdelle kolmesta tutkittavasta kehittyi lisääntynyt pigmentaatio kasvoihin, ylävartaloon ja pakaraan, mitattuna reflektanssilla ja silmämääräisellä arviolla viikko hoidon jälkeen. Tekijät ehdottivat 0.025 mg/kg/vrk jatkotutkimuksia varten.

Haittavaikutukset: Lievää pahoinvointia useimmilla annostasoilla (pahoinvointilääkkeitä ei tarvittu), asteen II uneliaisuutta ja väsymystä yhdellä tutkittavalla annoksella 0.03 mg/kg, sekä venyttely-haukottelukompleksi ja spontaaneja peniksen erektioita, jotka kestivät 1-5 tuntia injektion jälkeen.

Lähteet: Dorr RT, et al. Life Sci. 1996 (Phase I pilot, MT-II pigmentation)

Malli: Ihminen, 10 miestä, joilla orgaaninen erektiohäiriö
Tutkimuskohde: Erektiohäiriö / peniksen erektio ja seksuaalinen halu
Annos: 0.025 mg/kg. Already reported per kilogram by the authors, so no weight conversion is needed.
Annostus: Kaksi aktiivista injektiota ja kaksi plaseboinjektiota per mies, satunnaistetussa järjestyksessä (crossover)
Antoreitti: ihonalainen
Kesto: Kerta-annosistuntoja, joissa 6 tunnin RigiScan-seuranta per injektio

Mitatut vaikutukset: Subjektiivisesti raportoituja erektioita esiintyi 12 aktiivisen injektion jälkeen 19:stä verrattuna 1:een 21 plasebo-annoksesta. Keskimääräinen jäykkyyspistemäärä vasteen saaneilla oli 6.9 / 10. Yli 80 prosentin kärjen jäykkyyden keskimääräinen kesto oli 45.3 minuuttia MT-2:lla verrattuna 1.9 minuuttiin plasebolla (P = 0.047). Seksuaalinen halu oli merkitsevästi suurempi aktiivisen lääkkeen jälkeen.

Haittavaikutukset: Pahoinvointia ja venyttely-/haukotteluvastetta esiintyi useammin MT-2:lla kuin plasebolla; 4 aktiivista injektiota 19:stä aiheutti vaikeaa pahoinvointia.

Lähteet: Wessells H, et al. Urology. 2000 (MT-II, organic ED, crossover)

Malli: Ihminen, 20 miestä, joilla erektiohäiriö (psykogeeninen ja orgaaninen)
Tutkimuskohde: Erektiohäiriö / peniksen erektio ja seksuaalinen motivaatio
Annos: 0.025 mg/kg. Already reported per kilogram by the authors, so no weight conversion is needed.
Annostus: Aktiiviset ja plasebo-annokset per mies satunnaistetussa järjestyksessä (crossover)
Antoreitti: ihonalainen (systeeminen)
Kesto: Kerta-annosistuntoja, joissa 6 tunnin RigiScan-peniksen jäykkyyden seuranta

Mitatut vaikutukset: Ilman mitään seksuaalista stimulaatiota erektio esiintyi 17 miehellä 20:stä. Keskimääräinen kärjen jäykkyys pysyi yli 80 prosentissa noin 41 minuuttia. Lisääntynyttä seksuaalista halua raportoitiin 13 MT-2-annoksen jälkeen 19:stä (68 prosenttia) verrattuna 4:ään 21 plasebo-annoksesta (19 prosenttia) (P < 0.01).

Haittavaikutukset: Pahoinvointia ja haukottelua raportoitiin usein. Vaikeaa pahoinvointia esiintyi noin 12.9 prosentilla tutkittavista annoksella 0.025 mg/kg.

Lähteet: Wessells H, et al. Int J Impot Res. 2000 (MT-II, ED, RigiScan)

Malli: Rotta (Sprague-Dawley)
Tutkimuskohde: Ruokahalu / syöminen sekä juominen, ruumiinlämpö ja aktiivisuus
Annos: 0.05 to 500 ng TOTAL per injection, delivered directly into the brain (third ventricle). This is a central nanogram dose, NOT a per-kilogram body-weight dose, and cannot be converted to mg/kg.
Annostus: Yksittäiset aivokammioon annetut injektiot per testi, annettuna ennen yöllistä syömisjaksoa
Antoreitti: aivokammioon (kolmas aivokammio)
Kesto: Akuutti, yön yli kestävä havainnointi per annos

Mitatut vaikutukset: Pieni keskushermostoannos (0.05 ng) vähensi yöllistä ravinnonsaantia muuttamatta ruumiinlämpöä, juomista tai aktiivisuutta. Suuremmat keskushermostoannokset (50 ng ja yli) vähensivät syömistä mutta myös nostivat ruumiinlämpöä ja muuttivat juomiskäyttäytymistä, minkä tekijät merkitsivät mahdollisesti epäspesifiseksi.

Haittavaikutukset: Hypertermia ja häiriintyneet juomiskuviot suuremmilla keskushermostoannoksilla. Tähän eläinmalliin ei sovelleta ihmisten tyylistä haittatapahtumaseurantaa.

Lähteet: Murphy B, et al. J Appl Physiol. 2000 (central MTII, feeding/temperature in rats)

Malli: Ihminen, yksittäinen tapaus (39-vuotias mies)
Tutkimuskohde: Kosmeettinen ruskettava käyttö, joka johti akuuttiin systeemiseen toksisuuteen (turvallisuus-/haittaselostus)
Annos: 6 mg injected as a single dose, described as six times the recommended starting dose. Weight was not reported; at a typical 70 to 90 kg adult man this is roughly 0.07 to 0.09 mg/kg, but the actual body weight was not given, so treat this conversion as an estimate only.
Annostus: Yksittäinen itse annosteltu injektio
Antoreitti: ihonalainen
Kesto: Akuutti oirekuva noin 2 tunnin sisällä, sitten noin 3 päivää tehohoidossa

Mitatut vaikutukset: Sympatomimeettinen kuva: diffuusi kehon kipuilu, hikoilu, ahdistuneisuus, kohonnut verenpaine (151/85 mmHg) ja takykardia (syke 130-146 bpm), mydriaasi ja vapina.

Haittavaikutukset: Rabdomyolyysi (kreatiinikinaasi huipentui arvoon 17,773 IU/L), akuutti munuaisvaurio (kreatiniini 2.25 mg/dL), kohonnut troponiini (0.23 ng/mL). Hoidettu bentsodiatsepiineilla, IV-nesteillä ja natriumbikarbonaatilla; toipui noin 3 tehohoitopäivän aikana.

Lähteet: Nelson ME, et al. Clin Toxicol (Phila). 2012 (MT-II, rhabdomyolysis and AKI case)

Malli: Ihminen, yksittäinen tapausselostus
Tutkimuskohde: Ihon/luomien muutokset melanotan II:n käytön jälkeen (turvallisuus-/haittaselostus)
Annos: A single mono-dose injection of melanotan II; the exact milligram amount and body weight were not given in the abstract, so no mg/kg figure can be calculated.
Annostus: Yksittäinen injektio
Antoreitti: injektio (antoreittiä ei täsmennetty injektoitavaa käyttöä tarkemmin)
Kesto: Vaikutukset havaittiin 24 tunnin sisällä

Mitatut vaikutukset: Eruptiivisia (vastikään ilmaantuvia) luomia ja olemassa olevien luomien tummenemista havaittiin 24 tuntia yhden injektion jälkeen.

Haittavaikutukset: Luomien muutokset itsessään ovat haittatapahtuma. Luomien äkillinen puhkeaminen ja tummeneminen on huolestuttavaa, koska se vaikeuttaa ihosyövän seurantaa.

Lähteet: Schulze F, et al. Eur J Dermatol. 2014 (eruptive/darkening naevi after single MT-II dose)

Kuinka vankkaa tieto on

Rehellinen kuva: Melanotan-2:n näyttöpohja on ohut ja vanha. Ainoat ihmisillä saadut tehoa koskevat tiedot tulevat hyvin pienistä varhaisen vaiheen tutkimuksista, joita teki suurelta osin sama Arizonan ryhmä, joka osallistui peptidin kehittämiseen (selvä sponsorointiin/eturistiriitaan liittyvä seikka): 3 miehen vaiheen I pigmentaatiopilotti (PMID 8637402) ja kaksi pientä erektiohäiriötä koskevaa crossover-tutkimusta, joissa oli 10 ja 20 miestä (PMIDt 11018622, 11035391). Näissä raportoitiin kilogrammaa kohden annetut annokset noin 0.01-0.03 mg/kg ja osoitettiin mitattavissa olevia pigmentaatio- ja erektiosignaaleja, mutta luvut ovat pieniä, lyhytkestoisia eikä niitä suunniteltu osoittamaan turvallisuutta. Ruokahalua/ravinnonsaantia koskevat tiedot (PMID 10904062) ovat rotista, ja niissä käytettiin keskushermostoon (aivokammioon) annettuja nanogramma-annoksia, jotka EIVÄT ole verrattavissa ihmiselle kilogrammaa kohden injektoituun annokseen, joten ne eivät kerro mitään ihmisen annostelusta. Melanotan-2:lle EI ole vakiintunutta, validoitua ihmisten annosteluprotokollaa; se on lisensoimaton yhdiste. Turvallisuuspuolta hallitsevat tapausselostukset todellisista haitoista: systeeminen sympatomimeettinen toksisuus, johon liittyi rabdomyolyysi ja akuutti munuaisvaurio 6 mg:n annoksen jälkeen (PMID 23121206), luomien äkillinen puhkeaminen ja tummeneminen 24 tunnin sisällä (PMID 24334249) sekä useita ilmoituksia käyttöön liittyvästä melanoomasta ja in situ -melanoomasta (PMIDt 21564053, 22724573). Yleisiä haittavaikutuksia jopa tutkimusannoksilla ovat pahoinvointi (joskus vaikea), haukottelu/venyttely, spontaanit erektiot sekä verenpaineen/sykkeen muutokset. Loppupäätelmä: heikkoa, vanhaa, pienen otoskoon ihmisillä saatua tehonäyttöä, vain eläimillä saatua ruokahalutietoa, ei todistettua turvallista protokollaa ja dokumentoituja vakavia haittoja. Tämä on vain tutkimustarkoituksiin tarkoitettua tietoa, ei lääketieteellistä ohjeistusta.

Lähteet

Tutkimustietoa, vain tutkimuskäyttöön. Ei vakiintunutta ihmisprotokollaa.