Tutkimus selkokielellä

Sermorelin

Mikä se on

Sermoreliini (kutsutaan myos nimilla GHRH(1-29), GRF(1-29)NH2 tai Geref) on synteettinen 29 aminohapon peptidi, joka jaljittelee ihmisen kasvuhormonia vapauttavan hormonin 29 ensimmaista jaannosta, lyhinta fragmenttia, joka yha tayisin stimuloi aivolisaketta. Se sitoutuu aivolisakkeen somatotrooppien GHRH-reseptoreihin ja kayynnistaa elimiston oman pulssimaisen kasvuhormonin (GH) erityksen. Sita tutkittiin historiallisesti ja se sai FDA-hyvaksynnan diagnostisena aineena aivolisakkeen GH-reservin testaamiseen seka hoitona kiihdyttamaan kasvua lapsilla, joilla on GH-puutos; pienemmissa tutkimuksissa sita testattiin myos idiopaattisessa lyhytkasvuisuudessa, ikaantyneilla aikuisilla ja intranasaalista antoreittia kayttaen.

Miten sitä käytettiin tutkimuksissa

Malli: Ihminen, esimurrosikaiset lapset joilla on GH-puutos (n=110 mukaan otettu, 86 arvioitavissa)
Tutkimuskohde: Kasvuhormonin puutos (hoito lineaarisen kasvun kiihdyttamiseksi)
Annos: 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, already per-kg as published)
Annostus: kerran paivassa nukkumaan mennessa
Antoreitti: ihonalainen
Kesto: 12 kuukautta

Mitatut vaikutukset: Keskimaarainen pituuskasvunopeus nousi 4.1 +/- 0.9 cm/v lahtotasosta arvoon 8.0 +/- 1.5 cm/v 6 kuukaudessa ja 7.2 +/- 1.3 cm/v 12 kuukaudessa. 74 % lapsista luokiteltiin hyviksi vasteen saaneiksi 6 kuukauden kohdalla. Luustoian eteneminen pysyi suhteessa pituusikaan (suhde 1.04 +/- 0.58 12 kuukauden kohdalla), ilman liiallista IGF-I:n muodostumista.

Haittavaikutukset: Ei haitallisia muutoksia biokemiallisissa tai hormonaalisissa paneeleissa, ei muutosta paastoglukoosissa; kuvattu kokonaisuutena hyvin siedetyksi (pistoskohdan reaktioita ei eritelty tiivistelmassa).

Lähteet: Thorner M, et al. Once daily subcutaneous growth hormone-releasing hormone therapy accelerates growth in growth hormone-deficient children during the first year of therapy. Geref International Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1996

Malli: Ihminen, esimurrosikaiset lapset joilla on idiopaattinen lyhytkasvuisuus (n=18; ika 4.3-11.0 vuotta; 17 poikaa, 1 tytto)
Tutkimuskohde: Idiopaattinen lyhytkasvuisuus (pituus alle 3. persentiilin, GH-huippu >20 mU/L, eli ei klassisesti GH-puutteinen)
Annos: 0.020 mg/kg per dose (20 micrograms/kg, per-kg as published), so 0.040 mg/kg/day total
Annostus: kahdesti paivassa
Antoreitti: ihonalainen
Kesto: 12 kuukauden hoito seka 12 kuukauden hoidon jalkeinen seuranta

Mitatut vaikutukset: Keskimaarainen pituuskasvunopeus kasvoi 4.8 cm/v:sta ennen hoitoa arvoon 7.2 cm/v 12 kuukauden kohdalla (P=0.001); keskimaarainen ennustettu lopullinen pituus nousi 3.4 cm. Hitaammin kasvavat lapset reagoivat voimakkaammin. Lopettamisen jalkeen kasvunopeus putosi takaisin ('catch-down') hoitoa edeltavalle tasolle 6-12 kuukauden kuluessa.

Haittavaikutukset: Paastoveren glukoosi ja insuliini nousivat hoidon aikana. Tiivistelmassa ei maaritelty pistoskohdan reaktioita.

Lähteet: Kirk JM, Trainer PJ, Majrowski WH, Murphy J, Savage MO, Besser GM. Treatment with GHRH(1-29)NH2 in children with idiopathic short stature induces a sustained increase in growth velocity. Clin Endocrinol (Oxf). 1994

Malli: Ihminen, esimurrosikaiset lapset joilla on hypotalamusperainen GH-puutos (n=43; ika 4.3-18.9 vuotta, keskiarvo 10.4 vuotta)
Tutkimuskohde: Kasvuhormonin puutos: GHRH(1-29)-NH2:n ja kasvuhormonin (GH) suora kasvuvertailu
Annos: Low-dose GHRH 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, n=15); high-dose GHRH 0.060 mg/kg/day (60 micrograms/kg/day, n=12). Comparator: GH 0.1 IU/kg/day (n=16). Doses per-kg as published.
Annostus: GHRH annettu kolmena paivittaisena ihonalaisena pistoksena; GH annettu kerran paivassa
Antoreitti: ihonalainen
Kesto: 6 kuukautta

Mitatut vaikutukset: Pituuskasvunopeus kasvoi 2 cm/v tai enemman kaikilla paitsi 2 lapsella. Nopeus oli pienin matala-annoksisessa GHRH-ryhmassa; korkea-annoksinen GHRH oli verrattavissa GH:hon. Pituus-SDS:n nousua luustoian suhteen tapahtui vain GH-hoidetussa ryhmassa, eli GH antoi mitattavan edun talla indeksilla. Matala-annoksinen GHRH osoitti esikayttovaikutuksen myohempiin GH-vasteisiin, kun taas GH-hoito vaimensi myohempaa GHRH-stimuloitua GH:ta.

Haittavaikutukset: Tassa tutkimuksessa ei raportoitu haittatapahtumia (tiivistelma ei eritellyt sivuvaikutuksia).

Lähteet: Neyzi O, Yordam N, Ocal G, et al. Growth response to growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 compared with growth hormone. Acta Paediatr Suppl. 1993

Malli: Ihminen, lyhytkasvuisuuden vuoksi arvioidut lapset/nuoret (n=131: 45:lla idiopaattinen GHD, 86:lla ei; lisaksi 11 nuorta aikuista vapaaehtoista)
Tutkimuskohde: Diagnostinen GH-stimulaatiotesti epaillyssa GH-puutoksessa (ei hoito)
Annos: 0.001 mg/kg (1 microgram/kg, per-kg as published), single dose
Annostus: yksittainen bolus
Antoreitti: laskimonsisainen
Kesto: yksittainen testi, GH naytteistetty 120 minuutin ajan

Mitatut vaikutukset: Kayttaen GH-huipun raja-arvoa >10 ng/mL: 3 86:sta ei-GHD-lapsesta jai raja-arvon alle (vaara 'puutteinen'), ja 11 45:sta tunnetusta GHD-lapsesta ylitti sen (vaara 'normaali'), mika osoittaa merkittavaa paallekkaisyytta ja epataydellista testin erottelukykya. GHD-potilailla GH-huippu laski ian myota, ja GRF-stimuloitu GH korreloi yollisten GH-huippujen kanssa. Kirjoittajat paattelivat, etta GRF-testaus seka perustason somatomediini-C (IGF-I) -taso on turvallinen, kayttokelpoinen seulonta, mutta etta lisatestit ovat joskus tarpeen.

Haittavaikutukset: Tassa tutkimuksessa ei raportoitu haittatapahtumia.

Lähteet: Ranke MB, Gruhler M, Rosskamp R, Brugmann G, Attanasio A, Blum WF, Bierich JR. Testing with growth hormone-releasing factor (GRF(1-29)NH2) and somatomedin C measurements for the evaluation of growth hormone deficiency. Eur J Pediatr. 1986

Malli: Ihminen, lyhyet esimurrosikaiset lapset joilla on GH-puutos (n=8)
Tutkimuskohde: GH-puutos: intranasaalisen antoreitin pilottikoe (NEGATIIVINEN/nollatulos kokonaisuutena)
Annos: 0.050 mg/kg per dose (50 micrograms/kg, per-kg as published), three times daily
Annostus: kolmesti paivassa
Antoreitti: intranasaalinen
Kesto: 6 kuukautta

Mitatut vaikutukset: Paivana 1 GH-huippu vaihteli 10-85 mIU/L annostelun jalkeen, mutta huippuamplitudit olivat vaihtelevasti pienentyneet 6 viikon ja 6 kuukauden kohdalla. Knemometrinen (lyhytaikainen) kasvunopeus nousi 0.24:sta 0.48 mm/viikko 6 viikon kohdalla (P=0.03) mutta laski sitten nopeasti; keskimaarainen 6 kuukauden stadiometrinen pituuskasvunopeus EI osoittanut lisaysta. Anti-GHRH vasta-aineita ilmeni 3:lla 8:sta potilaasta. Kirjoittajat paattelivat, etta intranasaalinen GHRH tassa muodossa ei sovellu lapsille.

Haittavaikutukset: Paikallinen siedettavyys oli hyva vain 1 potilaalla; useimmat raportoivat aivastelua heti insufflaation jalkeen, vuotavaa nenaa ja lievaa limakalvon poltetta. Hoito keskeytettiin 2 potilaalla.

Lähteet: Hummelink R, Sippell WG, Benoit KG, Danielson K, Faijerson Y. Intranasal administration of growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 in children with growth hormone deficiency: effects on growth hormone secretion and growth. Acta Paediatr Suppl. 1993

Malli: Ihminen, terveet ei-lihavat ikaantyneet miehet (n=10; keski-ika 68.0 vuotta) verrattuna terveisiin nuoriin miehiin (n=9; keskiarvo 26.2 vuotta) viitearvona
Tutkimuskohde: Ikaan liittyva GH:n ja IGF-1:n lasku (voiko GHRH kaantaa sen)
Annos: Absolute doses: low 0.5 mg and high 1.0 mg per injection. Mean body weight was NOT reported in the abstract, so a per-kg figure cannot be calculated without inventing a weight; doses are given as absolute amounts for nonobese older men.
Annostus: kahdesti paivassa; kaksi annostasoa annettu erillisissa 14 paivan jaksoissa, joita erotti 14 paivan washout-jakso
Antoreitti: ihonalainen
Kesto: 14 paivaa per annostaso

Mitatut vaikutukset: Korkea-annoksinen GHRH nosti merkittavasti keskimaaraista 24 tunnin GH:ta (P<0.001) ja IGF-I:ta (P<0.005) ikaantyneilla miehilla; korkea-annoksisen hoidon jalkeen ikaantyneiden ja nuorten miesten valilla ei ollut merkittavia GH/IGF-I-eroja, eli ikaan liittyva lasku kaantyi tana lyhyena aikana.

Haittavaikutukset: GHRH ei vaikuttanut paastoglukoosiin, virtsan C-peptidiin, verenpaineeseen tai kemia-/hematologiaprofiileihin. Seerumin fosfaatti lisaantyi hoidon aikana (P<0.05).

Lähteet: Corpas E, Harman SM, Pineyro MA, Roberson R, Blackman MR. Growth hormone (GH)-releasing hormone-(1-29) twice daily reverses the decreased GH and insulin-like growth factor-I levels in old men. J Clin Endocrinol Metab. 1992

Kuinka vankkaa tieto on

Nayttto on kokonaan IHMISPERAISTA, mika on vahvuus, mutta se on vanhaa (1986-1996) ja menetelmallisesti vaatimatonta nykyisten standardien mukaan. Useimmat hoitotutkimukset ovat pienia, avoimia tai yksiryhmaisia ilman lumeryhmaa (PMID 8772599 n=86 arvioitavissa, avoin; PMID 7955460 n=18 avoin; PMID 8329828 n=8 pilotti). Vahvin vertaileva signaali (PMID 8329826, n=43) on satunnaistettu vertailu, joka itse asiassa suosi kasvuhormonia GHRH:n sijaan luustoian pituus-SDS-indeksilla, joten GHRH oli parhaimmillaankin verrattavissa GH:hon vain korkeammalla 60 microg/kg annoksella. Intranasaalinen tutkimus (PMID 8329828) on olennaisesti NEGATIIVINEN tutkimus: ei 6 kuukauden pituuskasvunopeuden lisaysta, vasta-aineiden muodostuminen 3:lla 8:sta ja kirjoittajat hylkasivat taman antoreitin. Idiopaattisen lyhytkasvuisuuden tutkimus (PMID 7955460) osoitti kasvun hidastumista (catch-down) lopettamisen jalkeen seka nousevaa glukoosia/insuliinia, mika hillitsee sen hyotya. Diagnostisessa testissa (PMID 2880720) on dokumentoitua vaarapositiivista ja vaaranegatiivista paallekkaisyytta, joten yksittainen GRF-testi ei yksinaan diagnosoi GH-puutosta. Aikuis-/ikaantymisdata (PMID 1379256) on 14 paivan fysiologinen tutkimus, joka osoittaa vain, etta GH/IGF-1 voidaan nostaa lyhytaikaisesti, EI kliinisia paatetapahtumia kuten voimaa tai toimintakykya; tama tutkimus kaytti absoluuttisia mg-annoksia ilman raportoitua ruumiinpainoa, joten sen per-kg annosta ei voida rehellisesti johtaa. Tutkimusten valilla sermoreliini oli yleisesti hyvin siedetty, ja paaasialliset raportoidut ongelmat olivat nouseva glukoosi/insuliini kroonisessa annostelussa, lisaantynyt fosfaatti, anti-GHRH vasta-aineiden muodostuminen (erityisesti intranasaalisesti) ja antoreittikohtaiset paikalliset vaikutukset (intranasaalinen aivastelu/vuotava nena/polte). Ihonalaisia pistoskohdan ja punastumisen reaktioita mainitaan yleisesti talle laakeluokalle, mutta niita ei kvantifioitu naissa tietyissa tiivistelmissa. Yksikaan naista ei ole moderni, riittavan tehokas, lumekontrolloitu tehotutkimus.

Lähteet

Tutkimustietoa, vain tutkimuskäyttöön. Ei vakiintunutta ihmisprotokollaa.