Tutkimus selkokielellä

SS-31

Mikä se on

SS-31, jota kutsutaan myös elamipretidiksi (MTP-131, Bendavia), on synteettinen aromaattis-kationinen tetrapeptidi, joka läpäisee solukalvot, kertyy mitokondrion sisäkalvoon ja sitoutuu fosfolipidi kardiolipiiniin. Vakauttamalla kardiolipiinia sitä tutkitaan elektroninsiirtoketjun tehokkuuden parantamiseksi, mitokondrioiden reaktiivisten happiradikaalien vähentämiseksi ja solun energiantuotannon palauttamiseksi. Sitä on testattu ihmisillä sydämen vajaatoimintaan, primaariseen mitokondriaaliseen myopatiaan ja kuivaan ikään liittyvään silmänpohjan rappeumaan, johon liittyy maantieteellistä atrofiaa, sekä eläimillä sydämen ikääntymiseen ja iskemia-reperfuusiovaurioon. Useat sen keskeisistä ihmiskokeista eivät saavuttaneet ensisijaisia päätemuuttujiaan.

Miten sitä käytettiin tutkimuksissa

Malli: Ihminen, aikuiset, joilla on sydämen vajaatoiminta ja heikentynyt ejektiofraktio (HFrEF, LVEF <=35%), n=36 (24 aktiivilääkettä, 12 lumelääkettä)
Tutkimuskohde: Sydämen vajaatoiminta heikentyneellä ejektiofraktiolla (turvallisuus, siedettävyys ja akuutti vaikutus sydämen rakenteeseen/toimintaan)
Annos: Highest cohort 0.25 mg/kg/h (already per-kg; lower cohorts 0.005 and 0.05 mg/kg/h). Reported directly per kg by the trial, so no body-weight conversion needed.
Annostus: Yksittäinen nouseva-annosinfuusio, yksi 4 tunnin infuusio potilasta kohden
Antoreitti: Laskimoon
Kesto: Yksittäinen 4 tunnin infuusio

Mitatut vaikutukset: Suurimman annoksen (0.25 mg/kg/h) ryhmässä, lumelääkkeeseen verrattuna, vasemman kammion loppudiastolinen tilavuus laski 18 mL (P=0.009) ja loppusystolinen tilavuus 14 mL (P=0.005) infuusion lopussa. Plasman huippupitoisuudet saavutettiin infuusion lopussa eivätkä olleet havaittavissa 24 tunnin kuluttua; tilavuusmuutokset korreloivat plasman huippupitoisuuden kanssa. Pienemmillä annoksilla ei ollut merkitsevää vaikutusta.

Haittavaikutukset: Ei vakavia haittatapahtumia. Verenpaine ja syke pysyivät vakaina kaikissa ryhmissä.

Lähteet: Daubert MA, Yow E, Dunn G, et al. Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. Circ Heart Fail. 2017;10(12):e004389.

Malli: Ihminen, aikuiset, joilla on geneettisesti varmistettu primaarinen mitokondriaalinen myopatia, n=36
Tutkimuskohde: Primaarinen mitokondriaalinen myopatia (suorituskyky 6 minuutin kävelytestillä)
Annos: Highest cohort 0.25 mg/kg/h (already per-kg; lower cohorts 0.01 and 0.1 mg/kg/h). Reported directly per kg by the trial, so no body-weight conversion needed.
Annostus: Annosnostatus, yksi 2 tunnin infuusio päivässä
Antoreitti: Laskimoon
Kesto: 5 päivää

Mitatut vaikutukset: Annosriippuvainen 6 minuutin kävelymatkan kasvu (P=0.014 trendille). Suurimmalla annoksella osallistujat kävelivät 64.5 m pidemmälle päivänä 5 verrattuna 20.4 m lumelääkkeellä (P=0.053); korjatussa analyysissä parannus oli 51.2 m verrattuna 3.0 m lumelääkkeellä (P=0.0297).

Haittavaikutukset: Ei merkitseviä eroja turvallisuuspäätemuuttujissa elamipretidin ja lumelääkkeen välillä; ei raportoitu lisääntyneitä turvallisuushuolia.

Lähteet: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH, et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Malli: Ihminen, aikuiset, joilla on geneettisesti varmistettu primaarinen mitokondriaalinen myopatia, n=30 (MMPOWER-2-vaihtovuoroinen)
Tutkimuskohde: Primaarinen mitokondriaalinen myopatia (6 minuutin kävelytesti, väsymys, toimintakyky)
Annos: About 0.61 mg/kg/day. The trial used an absolute 40 mg/day subcutaneous dose; converted using the trial's own reported mean baseline body weight of 65.1 kg (40 mg / 65.1 kg = 0.61 mg/kg/day).
Annostus: Kerran päivässä, vaihtovuoroinen (4 viikkoa aktiivilääkettä sitten 4 viikkoa lumelääkettä, tai päinvastoin, erotettuna 4 viikon puhdistumisjaksolla)
Antoreitti: Ihonalainen
Kesto: 4 viikkoa hoitohaaraa kohden

Mitatut vaikutukset: Ensisijainen päätemuuttuja jäi saavuttamatta: 6 minuutin kävelymatka oli 398.3 m elamipretidillä vs 378.5 m lumelääkkeellä, 19.8 m ero (95% CI -2.8 - 42.5; P=0.0833). Toissijaiset, nimellisesti merkitsevät signaalit: vähemmän kokonaisväsymystä (P=0.0006) ja vähemmän väsymystä toimintojen aikana (P=0.0018) PMM-oirearvioinnissa, sekä parannuksia Neuro-QoL-väsymyksessä (P=0.0115) ja potilaan kokonaisarvioinnissa (P=0.0421). Lääkärin kokonaisarviointi, Triple Timed Up and Go ja kiihtyvyysmittaus eivät osoittaneet merkitsevää muutosta.

Haittavaikutukset: Pistoskohdan reaktiot olivat yleisin haittatapahtuma (80%), enimmäkseen lieviä. Ei vakavia haittatapahtumia tai kuolemia.

Lähteet: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH. A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(4):909-918.

Malli: Ihminen, aikuiset, joilla on vakaa sydämen vajaatoiminta ja heikentynyt ejektiofraktio (HFrEF, LVEF <=40%), n=71 (PROGRESS-HF)
Tutkimuskohde: Sydämen vajaatoiminta heikentyneellä ejektiofraktiolla (vasemman kammion loppusystolinen tilavuus sydämen MRI:llä)
Annos: Absolute 4 mg/day and 40 mg/day subcutaneous; mean/median body weight was not reported in the trial, so a verified per-kg figure cannot be given. Population was adults with HFrEF, mean age 65 years, mean EF 31%.
Annostus: Kerran päivässä, 1:1:1 lumelääkkeeseen, 4 mg tai 40 mg
Antoreitti: Ihonalainen
Kesto: 28 päivää

Mitatut vaikutukset: Ensisijainen päätemuuttuja jäi saavuttamatta: vasemman kammion loppusystolisen tilavuuden muutos lähtötilanteesta viikkoon 4 ei eronnut lumelääkkeestä (4 mg vs lumelääke keskiarvojen ero -0.3 mL, 95% CI -4.6 - 4.0, P=0.90; 40 mg vs lumelääke +2.3 mL, 95% CI -1.9 - 6.5, P=0.28). Ei merkitseviä eroja LVESV:ssä tai LVEF-muutoksessa lumelääkkeen ja kumpaakaan annoksen välillä.

Haittavaikutukset: Tutkimuslääkkeeseen liittyvien haittatapahtumien määrät olivat samankaltaisia kaikissa kolmessa ryhmässä; elamipretidi siedettiin hyvin.

Lähteet: Butler J, Khan MS, Anker SD, et al. Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial. J Card Fail. 2020;26(5):429-437.

Malli: Ihminen, aikuiset, iältään 55+, joilla on kuiva ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma ja ei-keskeinen maantieteellinen atrofia, n=19 mukaan otettua (15 loppuun suorittanutta; ReCLAIM-vaihe 1, avoin)
Tutkimuskohde: Kuiva AMD ei-keskeisellä maantieteellisellä atrofialla (turvallisuus, siedettävyys, kokeellinen näkötoiminta)
Annos: Absolute 40 mg/day subcutaneous; mean/median body weight was not reported in this trial, so a verified per-kg figure cannot be given. Population was adults aged 55 and older with dry AMD.
Annostus: Kerran päivässä
Antoreitti: Ihonalainen
Kesto: 24 viikkoa

Mitatut vaikutukset: Loppuun suorittaneilla (n=15) parhaiten korjattu näöntarkkuus parani +4.6 kirjainta (P=0.0032) ja heikon valaistuksen BCVA +5.4 kirjainta (P=0.0245) lähtötilanteesta viikkoon 24. Maantieteellisen atrofian alue kasvoi edelleen (neliöjuurimuunnettu muutos +0.14 mm silmänpohjan autofluoresenssilla, +0.13 mm OCT:llä). Tämä oli kontrolloimaton avoin vaihe 1, jonka ensisijaisena päätemuuttujana oli turvallisuus; näköhyödyt olivat kokeellisia.

Haittavaikutukset: Kaikilla 19 osallistujalla oli vähintään yksi silmän ulkopuolinen haittatapahtuma, kaikki lieviä (73.7%) tai kohtalaisia (26.3%); ei vakavia haittatapahtumia. Kaksi keskeytti haittatapahtumien vuoksi (yksi muuntui neovaskulaariseksi AMD:ksi, yksi sietämätön pistoskohdan reaktio).

Lähteet: Mettu PS, Allingham MJ, Cousins SW. Phase 1 Clinical Trial of Elamipretide in Dry Age-Related Macular Degeneration and Noncentral Geographic Atrophy: ReCLAIM NCGA Study. Ophthalmol Sci. 2022;2(1):100086.

Malli: Hiiri (ikääntynyt ~24 kuukauden ikäinen C57BL/6, molemmat sukupuolet), ikään liittyvän sydämen diastolisen toimintahäiriön malli
Tutkimuskohde: Sydämen ikääntyminen / diastolinen toimintahäiriö
Annos: 3 mg/kg/day (stated as 3 ug/g body weight/day), already per-kg
Annostus: Jatkuva infuusio ihonalaisen osmoottisen minipumpun kautta (Alzet 1004), pumppu vaihdettu 4 viikon kohdalla
Antoreitti: Ihonalainen (osmoottinen minipumppu)
Kesto: 8 viikkoa

Mitatut vaikutukset: Kahdeksan viikkoa SS-31:tä käänsi merkittävästi ikään liittyvän diastolisen toimintahäiriön vanhoilla hiirillä: Ea/Aa-suhde (varhaisen ja myöhäisen diastolisen hiippaläppärenkaan nopeuden suhde) kasvoi ja sydänlihaksen suorituskykyindeksi laski kohti nuorempia arvoja, molemmat merkitsevästi eroten suolaliuoskontrolleista 8 viikon kohdalla. SS-31 myös normalisoi kohonneen mitokondrioiden protonivuodon, vähensi mitokondrioiden ROS:ää sydänlihassoluissa, vähensi sydämen proteiinien hapettumista ja lisäsi cMyBP-C Ser282:n fosforylaatiota. Hyöty oli riippumaton titiini-isoformin siirtymästä eikä lisännyt vaikutusta mitokondrio-katalaasi (mCAT) -hiirillä, mikä viittaa vähentyneeseen mitokondrioiden oksidatiiviseen stressiin yhteisenä mekanismina. Erityiset numeeriset Ea/Aa- ja MPI-arvot on raportoitu kuvissa eikä tekstissä.

Haittavaikutukset: Tässä tutkimuksessa ei raportoitu haittatapahtumia (verrokkina oli suolaliuosinfuusoidut vanhat hiiret).

Lähteet: Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Late-life restoration of mitochondrial function reverses cardiac dysfunction in old mice. eLife. 2020;9:e55513.

Kuinka vankkaa tieto on

Sekalainen ja rehellisesti sanottuna heikompi kuin tämän peptidin ympärillä oleva markkinointi antaa ymmärtää. Ihmisnäyttöä on olemassa, mutta suurimmat ja tiukimmin toteutetut kokeet ovat negatiivisia tai vain rajatapauksia. Tässä esitetyistä kuudesta tutkimuksesta neljä on ihmisillä (kaksi IV-infuusiona, kaksi ihonalaisesti), yksi on hiirten sydämen ikääntymistutkimus, ja yksi ihmistutkimus (ReCLAIM AMD) on kontrolloimaton avoin tutkimus. Negatiiviset/nollatulokset hallitsevat ratkaisevia tuloksia: PROGRESS-HF-vaiheen 2 koe (PMID 32068002) jäi selvästi ensisijaisesta vasemman kammion loppusystolisen tilavuuden päätemuuttujasta jokaisella annoksella, ja MMPOWER-2-vaihtovuoroinen koe (PMID 32096613) jäi ensisijaisesta 6 minuutin kävelytestin päätemuuttujasta (P=0.0833), ja vain toissijaiset/potilaan raportoimat väsymysmittarit saavuttivat nimellisen merkitsevyyden. Suurempi MMPOWER-3-vaiheen 3 myopatiakoe (jota ei ole tässä eritelty per-kg-merkintänä) epäonnistui myös yhteisensisijaisissa päätemuuttujissaan, ja ReCLAIM-2-vaiheen 2 AMD-koe jäi samoin ensisijaisista päätemuuttujistaan. Positiiviset ihmissignaalit ovat lyhytaikaisia ja korvaavia: yksittäinen IV-infuusio laski tilapäisesti vasemman kammion tilavuuksia HFrEF:ssä (PMID 29217757), ja IV-annosnostatuskoe myopatiassa (PMID 29500292) osoitti akuutin 5 päivän kävelymatkan kasvun mutta lähes merkitsevänä trendinä. ReCLAIM AMD -näöntarkkuuden parannukset (PMID 36246181) tulevat avoimesta kontrolloimattomasta asetelmasta ilman lumelääkettä, joten niitä ei voida luotettavasti yhdistää lääkkeeseen. Useita kokeita rahoitti tai niihin osallistui Stealth BioTherapeutics, ja myopatiatutkimuksen tekijät ilmoittavat laajasta Stealth-rahoituksesta/-konsultoinnista. Annoksen luotettavuus: kaksi IV-ihmiskoetta ja hiiritutkimus raportoivat annostuksen alkuperäisesti kilogrammaa kohden, joten nuo mg/kg-luvut ovat varmoja. MMPOWER-2:n muunnos noin 0.61 mg/kg/vrk perustuu kokeen itsensä raportoimaan keskimääräiseen painoon 65.1 kg ja on pätevä keskiarvona (yksilölliset painot vaihtelivat, BMI-vaihteluväli 15.8-36.0). PROGRESS-HF:lle ja ReCLAIM:lle kehonpainoa ei raportoitu, joten vain absoluuttinen 40 mg/vrk (ja 4 mg/vrk) ihonalainen annos voidaan ilmoittaa; mitään per-kg-lukua ei keksitty. Hiirten sydämen ikääntymistiedot ovat mekanistisesti lupaavia mutta ovat yhden laboratorion tutkimus, jonka vaikutusten suuruudet näkyvät vain kuvissa. Yhteenveto: lyhytaikaiset ja korvaavat päätemuuttujat näyttävät suotuisilta ja turvallisuusprofiili kokeissa on hyvänlaatuinen (lähinnä pistoskohdan reaktioita), mutta lääke on toistuvasti epäonnistunut keskeisissä tehopäätemuuttujissaan, eikä mitään tässä esitettyä merkintää tule lukea todisteena kliinisestä hyödystä.

Lähteet

Tutkimustietoa, vain tutkimuskäyttöön. Ei vakiintunutta ihmisprotokollaa.