Tutkimus selkokielellä

Tesamorelin

Mikä se on

Tesamoreliini (kauppanimi Egrifta, aiemmin TH9507) on synteettinen analogi kasvuhormonia vapauttavalle hormonille (GHRH). Se stimuloi aivolisaketta vapauttamaan elimiston omaa kasvuhormonia sykkivassa muodossa, mika nostaa IGF-1-tasoa ja tutkituissa vaestoissa vahentaa sisaelinrasvaa (syvaa vatsaonteloon kertyvaa rasvaa) seka maksarasvaa. Se on ainoa GHRH-analogi, jolla on loppuun saatetut vaiheen III ihmistutkimukset, kaikki HIV-liitannaisessa rasvan kertymisessa.

Miten sitä käytettiin tutkimuksissa

Malli: Ihminen, 412 HIV-potilasta antiretroviraalihoidossa joilla vatsan alueen rasvan kertymista (86 % miehia)
Tutkimuskohde: HIV-liitannainen lipodystrofia / liiallinen sisaelinten vatsarasva
Annos: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: the trial reported BMI, not body weight; for this 86%-male HIV cohort with documented median BMI in the high-20s the mean weight is roughly 85 kg, so 2 mg / ~85 kg is about 0.024 mg/kg/day. Raw mean weight in kg was not reported.
Annostus: kerran paivassa
Antoreitti: ihon alle
Kesto: 26 viikkoa

Mitatut vaikutukset: Sisaelinrasvakudos (VAT) vaheni 15,2 % tesamoreliinilla verrattuna 5,0 %:n nousuun lumeella (P<0,001). IGF-1 nousi 81,0 % verrattuna 5,0 %:n laskuun lumeella (P<0,001). Triglyseridit laskivat 50 mg/dL verrattuna 9 mg/dL:n nousuun lumeella (P<0,001). Kokonaiskolesterolin ja HDL:n suhde laski 0,31 verrattuna 0,21:n nousuun lumeella.

Haittavaikutukset: Haittatapahtumien kokonaisesiintyvyys ei eronnut merkitsevasti ryhmien valilla, eika glukoosi- tai insuliinimittauksissa havaittu merkitsevia eroja. Useammat tesamoreliinilla hoidetut potilaat keskeyttivat haittatapahtuman vuoksi kuin lumepotilaat (tarkkoja tapahtumia ei eritelty raportissa).

Lähteet: Falutz et al., N Engl J Med, 2007 (NEJM phase III, 26-week)

Malli: Ihminen, 404 HIV-aikuista antiretroviraalihoidossa joilla keskivartalon rasvan kertymista
Tutkimuskohde: HIV-liitannainen lipodystrofia / liiallinen sisaelinten vatsarasva (6 kuukauden turvallisuusjatkolla)
Annos: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Annostus: kerran paivassa
Antoreitti: ihon alle
Kesto: 12 kuukautta (6 kuukauden tehovaihe seka 6 kuukauden jatko)

Mitatut vaikutukset: 6 kuukauden kohdalla VAT vaheni 10,9 % (noin 21 cm2) verrattuna 0,6 %:iin (noin 1 cm2) lumeella (P<0,0001). Potilailla, jotka pysyivat laakkeessa 12 kuukautta, VAT vaheni noin 18 % (P<0,001). Vartalon rasva, vyotaron ymparys ja vyotaro-lantio-suhde paranivat kaikki; IGF-1 nousi (P<0,001). Tesamoreliinista lumeeseen vaihdetut potilaat kerryttivat VAT:n nopeasti takaisin, mika osoittaa, ettei vaikutus ole pysyva lopettamisen jalkeen.

Haittavaikutukset: Kuvattiin hyvin siedetyksi. Ei merkitsevaa muutosta glukoosiparametreissa tehovaiheen aikana. Tiivistelmassa ei eritelty pistoskohdan tai nivelten tapahtumia.

Lähteet: Falutz et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2010 (12-month with safety extension)

Malli: Ihminen, 806 HIV-potilasta antiretroviraalihoidossa joilla liiallista vatsan alueen rasvaa (543 tesamoreliini, 263 lume)
Tutkimuskohde: HIV-liitannainen lipodystrofia / liiallinen sisaelinten vatsarasva
Annos: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Annostus: kerran paivassa
Antoreitti: ihon alle
Kesto: 26 viikon paavaihe seka 26 viikon turvallisuusjatko (yhteensa 52 viikkoa)

Mitatut vaikutukset: Viikolla 26 VAT vaheni 24 cm2 tesamoreliinilla verrattuna 2 cm2:n nousuun lumeella (hoitovaikutus -15,4 %). IGF-1 nousi 108 ng/mL verrattuna -7 ng/mL:aan lumeella (P<0,001). Triglyseridit laskivat 37 mg/dL verrattuna 6 mg/dL:n nousuun lumeella. Viikolla 52 VAT oli laskenut noin 35 cm2 (-17,5 %) hoitoa jatkaneilla potilailla.

Haittavaikutukset: Yleisesti hyvin siedetty ilman kliinisesti merkityksellisia eroja glukoosiparametreissa viikoilla 26 ja 52. Pistoskohdan ja nivelten tapahtumia ei eritelty numeerisesti tassa raportissa.

Lähteet: Falutz et al., J Clin Endocrinol Metab, 2010 (second phase III, 806 patients)

Malli: Ihminen, 50 antiretroviraalihoidettua HIV-miesta ja -naista joilla vatsan alueen rasvan kertymista (48 saattoi loppuun); mediaani-BMI 28,1 (tesamoreliini) ja 30,1 (lume) kg/m2
Tutkimuskohde: Sisaelinrasva seka maksan rasva HIV:ssa
Annos: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: median BMI was 28-30 kg/m2; weight in kg was not tabulated. Using a representative ~85 kg for this cohort, 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Annostus: kerran paivassa
Antoreitti: ihon alle
Kesto: 6 kuukautta

Mitatut vaikutukset: VAT vaheni 34 cm2 tesamoreliinilla verrattuna 8 cm2:n nousuun lumeella (nettohoitovaikutus -42 cm2, P=0,005). Maksarasva (lipidin ja veden prosenttiosuus) laski mediaanin 2,0 % verrattuna 0,9 %:n nousuun lumeella (netto -2,9 %, P=0,003). Paastoglukoosi nousi ohimenevasti 2 viikon kohdalla mutta normalisoitui 6 kuukauteen mennessa.

Haittavaikutukset: Ei merkitsevaa ryhmien valista eroa kokonaisuudessaan. Pistoskohdan mustelmat 36 % vs 50 % lume; punoitus 14 % vs 9 %; kirvely 11 % vs 0 %. Nivelkipu 14 % vs 18 % lume; lihaskipu 11 % vs 0 %; parestesia 21 % vs 5 % lume; hyperglykemia 7 % vs 9 % lume.

Lähteet: Stanley et al., JAMA, 2014 (liver-fat mechanistic RCT)

Malli: Ihminen, 61 HIV-potilasta joilla ei-alkoholiperainen rasvamaksatauti (maksan rasvafraktio >=5 %); 30 tesamoreliini, 30 lume; lahtotason BMI 30,1 (tesamoreliini) ja 32,9 (lume) kg/m2
Tutkimuskohde: HIV-liitannainen ei-alkoholiperainen rasvamaksatauti (NAFLD) / maksarasva ja fibroosi
Annos: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: baseline BMI ~30-33 kg/m2; weight in kg was not reported. Using a representative ~90 kg for this higher-BMI cohort, 2 mg / ~90 kg = ~0.022 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Annostus: kerran paivassa
Antoreitti: ihon alle
Kesto: 12 kuukauden sokkoutettu vaihe (seka 6 kuukauden avoin vaihe)

Mitatut vaikutukset: Maksan rasvafraktio laski 4,1 % absoluuttisesti (95 % CI -7,6 - -0,7, P=0,018), 37 %:n suhteellinen lasku lahtotasosta (P=0,016). 35 % tesamoreliinipotilaista saavutti maksan rasvafraktion alle 5 % verrattuna 4 %:iin lumeella (P=0,0069). Fibroosin eteneminen tapahtui 10,5 %:lla tesamoreliinilla verrattuna 37,5 %:iin lumeella (P=0,04).

Haittavaikutukset: Enemman paikallisia pistoskohdan valituksia tesamoreliinilla (esim. punoitus 3 vs 0, kirvely 4 vs 1, muut kohdan valitukset 10 vs 1; mustelmat 11 vs 11), yhtakaan ei arvioitu vakavaksi. Hyperglykemia 12 vs 11; glukoosi- ja HbA1c-muutokset olivat ryhmien valilla verrattavissa.

Lähteet: Stanley et al., Lancet HIV, 2019 (NAFLD RCT)

Malli: Elain / prekliininen: siat, rotat ja koirat (ei-kliininen farmakologia ja toksikologia)
Tutkimuskohde: GHRH-analogin TH9507 (tesamoreliini) farmakologian ja turvallisuuden profilointi; GH/IGF-1-stimulaatio
Annos: Up to 600 microg/kg (0.6 mg/kg), given directly per kg body weight
Annostus: kerta- ja toistetut paivittaiset injektiot (subkrooniset toksisuustutkimukset)
Antoreitti: laskimoon ja ihon alle
Kesto: jopa 4 kuukautta subkroonisissa toksisuustutkimuksissa

Mitatut vaikutukset: Plasman kasvuhormoni ja IGF-1 nousivat huomattavasti sioilla, rotilla ja koirilla. Merkitseva mutta ei annosriippuvainen painonnousun lisays tapahtui biomarkkerivasteen ohella. Eliminaation puoliintumisaika koirilla vaihteli noin 21:sta 45 minuuttiin.

Haittavaikutukset: Pitkaan jatkuneessa fysiologista ylittavassa GH/IGF-1-altistuksessa koirilla ilmeni palautuvia haittaloydoksia: maksa- ja munuaismuutoksia, anemiaa, kliinis-kemiallisia muutoksia ja elinpainovaikutuksia. Naiden katsottiin johtuvan liioitellusta farmakologiasta (korkea GH/IGF-1), ei suorasta toksisuudesta.

Lähteet: Ferdinandi et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2007 (preclinical, 600 ug/kg)

Kuinka vankkaa tieto on

Vahva yhdessa kapeassa kayttotarkoituksessa, heikko kaikessa muussa. Ihmisnaytto on poikkeuksellisen vankka peptidiksi: useita satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja, lumekontrolloituja tutkimuksia (Falutz NEJM 2007 412 potilaalla, Falutz JCEM 2010 806 potilaalla, seka Stanleyn mekanistiset RCT-tutkimukset) ja vakiintunut, viranomaisten hyvaksyma ihmisten annosteluprotokolla 2 mg ihon alle kerran paivassa (FDA Egrifta, 2010). Se on todellinen ihmisprotokolla, toisin kuin useimmilla tutkimuspeptideilla. Tarkea varauma on, etta jokainen naista tutkimuksista tehtiin HIV-potilailla, joilla oli antiretroviraalihoitoon liittyvaa rasvan kertymista; EI ole tutkimusnayttoa terveilla aikuisilla, yleisessa lihavuudessa tai kehonrakennus-/ikaantymisenestokayttoon, joten kaikki kaytto HIV-liitannaisen rasvan ulkopuolella on tutkimatonta ja hyvaksyttyjen kayttoaiheiden ulkopuolista. Vaiheen III tutkimukset (Falutz 2007/2010) rahoitti valmistaja (Theratechnics/EMD Serono), selva sponsorointi-intressi; Stanleyn JAMA 2014- ja Lancet HIV 2019 -tutkimukset olivat suurelta osin NIH:n rahoittamia ja itsenaisempia. Annosmuunnokseen liittyva varauma: mikaan naista julkaisuista ei raportoinut osallistujien painoa kilogrammoina, vain painoindeksin (mediaani noin 28-33 kg/m2), joten tassa esitetyt painokiloa kohti lasketut luvut (~0,02 mg/kg/paiva) ovat arvioita, jotka on johdettu naille paaosin miespuolisille kohorteille edustavasta ~85-90 kg:n painosta, ja ne tulee lukea likimaaraisina, ei lukuna, jonka julkaisut itse painoivat. Johdonmukaiset mitatut signaalit eri tutkimuksissa: sisaelinrasva alas ~15-18 %, maksarasva alas ~37 %, IGF-1 huomattavasti ylos, triglyseridit alas. Toistuvat haittatapahtumat: pistoskohdan reaktiot, nivelkipu/lihaskipu, parestesia ja ohimeneva tai rajatapaukseksi laskettava glukoosin nousu (IGF-1:n nousu ja glukoosin ajautuminen ovat ennustettavia seurauksia kasvuhormonin nostamisesta). Hyodyt kaantyvat takaisin hoidon lopettamisen jalkeen. Prekliininen Ferdinandi 2007 -tyo on vain elaimilla tehtya ja osoitti palautuvia maksa-/munuais-/anemialoydoksia koirilla pitkaan jatkuneessa korkeassa GH/IGF-1-altistuksessa. Mikaan tasta ei ole terapeuttinen lupaus; se on yhteenveto siita, mita tutkimukset mittasivat.

Lähteet

Tutkimustietoa, vain tutkimuskäyttöön. Ei vakiintunutta ihmisprotokollaa.