L'AOD-9604 è un peptide sintetico basato sulla regione C-terminale dell'ormone della crescita umano (residui 177-191) con l'aggiunta di una tirosina all'N-terminale, 16 amminoacidi in totale. È stato sviluppato negli anni '90 presso la Monash University per isolare le proprietà lipolitiche dell'hGH senza gli effetti legati alla crescita e diabetogeni dell'ormone completo.

Qual è la sequenza amminoacidica dell'AOD-9604?

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe, con un ponte disolfuro intramolecolare presente tra i due residui di cisteina.

Perché l'AOD-9604 non aumenta l'IGF-1 come l'hGH?

Nei modelli in vitro e animali riportati, l'AOD-9604 non ha mostrato legame al recettore dell'ormone della crescita né proliferazione dipendente dal recettore, e gli studi clinici non hanno riportato differenze significative dell'IGF-1. La FDA osserva che il bersaglio molecolare e il meccanismo rimangono sconosciuti, quindi l'assenza di effetti sulla resistenza all'insulina o sulla crescita dei tessuti dovrebbe essere interpretata come osservazioni specifiche del modello, non come una proprietà generale dimostrata.

Cosa hanno rilevato gli studi clinici?

Lo sviluppo da parte di Metabolic Pharmaceuticals ha incluso studi randomizzati e controllati. Uno studio di Fase 2 di 12 settimane ha riportato una perdita di peso media maggiore rispetto al placebo, ma il più ampio studio OPTIONS di 24 settimane (536 arruolati) non ha mostrato una perdita di peso statisticamente significativa rispetto al placebo alle dosi testate, e lo sviluppo come terapia contro l'obesità è stato interrotto intorno al 2007. Questi sono risultati clinici passati, non una raccomandazione di dosaggio.

Quanto era sicuro l'AOD-9604 negli studi?

Negli studi controllati finanziati dallo sponsor (circa 893 soggetti, vie orale o endovenosa) il profilo degli eventi avversi riportato era simile al placebo, senza differenze statisticamente significative riportate nella tolleranza orale al glucosio o nell'IGF-1; la resistenza all'insulina non è stata esclusa direttamente. La FDA considera i dati limitati, rileva una causalità non chiara per alcuni eventi gravi e una potenziale immunogenicità, e sottolinea che non esistono dati di esposizione sottocutanea o transdermica sull'uomo. La sicurezza in un contesto di studio non equivale all'approvazione per l'uso umano.

Qual è lo status normativo dell'AOD-9604?

L'AOD-9604 non detiene alcuna autorizzazione all'immissione in commercio nell'UE come medicinale. Un'azienda ha ottenuto un parere GRAS auto-affermato (Generally Recognized As Safe) per esso come ingrediente alimentare; la FDA non ha rilasciato una determinazione GRAS e non è presente nell'inventario delle notifiche GRAS della FDA. In ogni caso GRAS è una classificazione di sicurezza alimentare, non un'approvazione terapeutica. È destinato esclusivamente all'uso da ricerca, non all'uso umano.

In cosa differisce l'AOD-9604 dall'hGH a lunghezza intera?

L'AOD-9604 è un frammento C-terminale di 16 amminoacidi, mentre l'hGH è un ormone di 191 amminoacidi. Nei modelli riportati l'AOD-9604 non si legava né attivava il recettore dell'ormone della crescita ed era associato alla lipolisi ma non all'aumento dell'IGF-1. Questi risultati hanno motivato la sua indagine come sonda del metabolismo dei grassi, sebbene la FDA rilevi che il suo bersaglio molecolare è sconosciuto, quindi l'isolamento della via non può essere dato per scontato.

Cosa si sa dell'AOD-9604 nella ricerca sulla cartilagine?

In un modello preclinico di osteoartrite nel coniglio indotta da collagenasi, l'AOD-9604 intra-articolare era associato a una migliore rigenerazione della cartilagine rispetto ai controlli trattati con soluzione fisiologica, e una combinazione con acido ialuronico ha dato risultati migliori rispetto a ciascuno da solo (Kwon e Park, Annals of Clinical and Laboratory Science, 2015). Questo è preclinico; mancano studi controllati sulla cartilagine nell'uomo.

Quali dosi da ricerca compaiono in letteratura?

Lo studio di Fase 2 di 12 settimane sull'obesità ha testato dosi orali di 1, 5, 10, 20 e 30 mg al giorno, e il più ampio studio OPTIONS ha testato 0,25, 0,5 e 1 mg al giorno; nessuno ha mostrato un'efficacia convincente alle dosi testate. Non esiste alcun protocollo approvato per uso clinico, e i valori di iniezione auto-riportati dalla comunità non sono convalidati e non costituiscono una raccomandazione.

Come dovrei verificare la purezza e l'identità dell'AOD-9604?

Non esiste un unico valore di garanzia. Richiedi il Certificato di Analisi specifico del lotto e verifica il risultato di purezza HPLC, il risultato di identità MS e l'ambito di test dichiarato per quel lotto sulla nostra pagina /coa. La sola purezza per area di picco HPLC non stabilisce identità, contenuto o stato delle impurità.

Come si conserva l'AOD-9604?

Le condizioni di conservazione dovrebbero seguire la documentazione di stabilità convalidata specifica del lotto piuttosto che una regola fissa.

Esistono prove sull'uomo che l'AOD-9604 causi perdita di peso?

Non in modo convincente. Lo studio di 12 settimane suggeriva una differenza rispetto al placebo, ma il più ampio studio OPTIONS non ha rilevato alcuna perdita di peso statisticamente significativa alle dosi testate e il programma sull'obesità è stato interrotto. Gli studi hanno caratterizzato i segnali di sicurezza piuttosto che stabilire l'efficacia clinica.

Come posso verificare la qualità dell'AOD-9604 prima di acquistare?

Richiedi il Certificato di Analisi specifico del lotto e conferma che purezza HPLC, identità MS e numero di lotto corrispondano al flaconcino ricevuto. Il test indipendente di terze parti (per i nostri lotti, Janoshik) è più informativo di un'affermazione generica.

È legale acquistare l'AOD-9604?

L'AOD-9604 non detiene alcuna autorizzazione all'immissione in commercio nell'UE come medicinale, e il suo inserimento nella classe S2 della WADA è rilevante nei contesti sportivi. Un'etichetta per uso da ricerca non stabilisce di per sé la legalità della vendita: classificazione e legalità dipendono dalla presentazione, dall'uso previsto e dalla legge nazionale e variano da giurisdizione a giurisdizione, e non è destinato all'uso umano. Conferma la posizione con l'autorità nazionale competente e richiedi una consulenza qualificata.

AOD-9604: Cosa devono sapere i ricercatori su questo frammento di hGH

Q: Quale meccanismo è descritto per il suo effetto lipolitico?

Una prima ipotesi su modello murino collegava i suoi effetti cronici alla segnalazione adrenergica beta-3. Heffernan et al. (2001, Endocrinology, PMID 11713213) hanno riportato che nei topi knockout per beta-3 l'effetto lipolitico cronico era assente mentre il dispendio energetico acuto e l'ossidazione dei grassi persistevano, e hanno concluso che l'azione non era mediata direttamente attraverso i recettori beta-3. La FDA afferma che il bersaglio molecolare e il meccanismo rimangono sconosciuti, quindi questi sono risultati su modello animale, non fatti sull'uomo.

L'AOD-9604 è un peptide sintetico derivato dagli amminoacidi 177-191 dell'ormone della crescita umano (hGH). Il nome sta per "Anti-Obesity Drug 9604". È stato sviluppato negli anni '90 presso la Monash University di Melbourne con l'obiettivo di isolare gli effetti lipolitici dell'hGH senza innescare gli effetti collaterali legati alla crescita e diabetogeni dell'ormone completo.

AOD-9604metabolic

Frammento modificato dell'hGH (177-191) studiato per la ricerca sul metabolismo dei grassi e la lipolisi. Interagisce con i recettori beta-3 adrenergici senza effetti di crescita.

Struttura e origine

La sequenza amminoacidica dell'AOD-9604 è:

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe

L'AOD-9604 è composto da 16 amminoacidi: i residui 177-191 della regione C-terminale dell'hGH, più un residuo di tirosina all'N-terminale per la stabilizzazione. Il ponte disolfuro tra i due residui di cisteina (posizioni 7 e 14) è necessario per l'attività biologica.

Ciò che conta è ciò che manca al frammento: il sito di legame 2 del recettore dell'hGH è assente dall'AOD-9604. Questo significa che il peptide non può dimerizzare e attivare il recettore come fa l'hGH a lunghezza intera. Questa proprietà strutturale spiega perché l'AOD-9604 non aumenta l'IGF-1, non causa resistenza all'insulina e non promuove la crescita dei tessuti.

Meccanismo d'azione

L'effetto lipolitico dell'AOD-9604 agisce attraverso i recettori adrenergici beta-3 sugli adipociti. La cascata di segnalazione porta a livelli intracellulari elevati di cAMP, che a loro volta stimolano la degradazione dei grassi (lipolisi) e inibiscono la nuova formazione di grasso (lipogenesi).

In topi knockout per il recettore beta-3, l'effetto lipolitico cronico era assente mentre il dispendio energetico acuto e l'ossidazione dei grassi persistevano, e gli autori hanno concluso che l'azione non era mediata direttamente attraverso i recettori beta-3 (Heffernan et al., 2001, Endocrinology, PMID 11713213). Il preciso meccanismo molecolare rimane sconosciuto.

Azione selettiva

L'AOD-9604 è stato progettato per isolare le proprietà di metabolizzazione dei grassi dell'hGH. Negli studi riportati non ha influenzato in modo significativo la glicemia, la sensibilità all'insulina o i livelli di IGF-1; conclusioni più ampie su questi effetti sono specifiche del modello.

Studi clinici

Lo sviluppo clinico dell'AOD-9604 è stato guidato da Metabolic Pharmaceuticals (Australia). In totale sono stati condotti sei studi randomizzati e controllati.

Studio di Fase II (12 settimane)

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 settimane, i soggetti che ricevevano 1 mg/giorno di AOD-9604 hanno perso in media 2,6 kg di peso corporeo, rispetto a 0,8 kg nel gruppo placebo. È stato inoltre osservato un miglioramento del profilo del colesterolo. Il profilo di sicurezza non era degno di nota.

Studio di Fase IIb (24 settimane, studio OPTIONS)

Il più ampio studio OPTIONS ha arruolato 536 soggetti obesi e ha testato dosi inferiori rispetto allo studio di Fase II. Il risultato: alle dosi scelte, non è stato possibile dimostrare una perdita di peso statisticamente significativa rispetto al placebo. Metabolic Pharmaceuticals ha interrotto lo sviluppo come terapia contro l'obesità nel 2007.

Interpretare i risultati degli studi

I dati clinici mostrano uno schema chiaro: l'AOD-9604 era ben tollerato negli studi (circa 893 soggetti in sei studi controllati), ma la sua efficacia come farmaco orale contro l'obesità alle dosi testate non era convincente. Questo non significa che il peptide sia biologicamente inattivo, piuttosto che il metodo di somministrazione e il dosaggio scelti fossero insufficienti per l'approvazione clinica.

Profilo di sicurezza

I dati di sicurezza per l'AOD-9604 sono insolitamente estesi per un peptide da ricerca. In tutti i sei studi clinici (Fase I, IIa e IIb) che hanno coinvolto circa 893 soggetti, è stato riportato quanto segue:

Nessuna variazione della glicemia a digiuno o della tolleranza al glucosio
Nessun impatto sulla sensibilità all'insulina
Nessun aumento dell'IGF-1
Nessuna soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisario
Nessun effetto sulla funzione tiroidea o sugli ormoni riproduttivi
Profilo degli eventi avversi indistinguibile dal placebo (Stier et al., Journal of Endocrinology and Metabolism)

Status GRAS

Un'azienda ha ottenuto un parere GRAS auto-affermato (Generally Recognized As Safe) per l'AOD-9604 come ingrediente alimentare; la FDA statunitense non ha rilasciato una determinazione GRAS e non è presente nell'inventario delle notifiche GRAS della FDA. Importante: GRAS non significa approvazione terapeutica, è esclusivamente una classificazione di sicurezza alimentare.

Interesse per la riparazione della cartilagine

L'AOD-9604 è stato discusso nel contesto delle formulazioni per la riparazione della cartilagine, sulla base di dati preclinici di rigenerazione cartilaginea insieme al profilo di sicurezza degli studi. Questa non è un'autorizzazione all'immissione in commercio come medicinale.

Status WADA

L'AOD-9604 è inserito nella Lista delle sostanze proibite dell'Agenzia Mondiale Antidoping (WADA) sotto la categoria "Ormoni peptidici, fattori di crescita, sostanze correlate e mimetici" (classe S2). Questo è rilevante per i ricercatori che lavorano in contesti di medicina dello sport o di fisiologia dell'esercizio.

AOD-9604 vs. hGH a lunghezza intera

Proprietà	AOD-9604	hGH (lunghezza intera)
Struttura	16 amminoacidi (frammento C-terminale)	191 amminoacidi
Lipolisi	Sì (tramite recettori beta-3)	Sì
Aumento dell'IGF-1	No	Sì
Resistenza all'insulina	No	Sì (effetto diabetogeno)
Crescita dei tessuti	No	Sì
Dimerizzazione del recettore	No (sito di legame 2 assente)	Sì

Struttura

AOD-9604: 16 amminoacidi (frammento C-terminale)
hGH (lunghezza intera): 191 amminoacidi

Lipolisi

AOD-9604: Sì (tramite recettori beta-3)
hGH (lunghezza intera): Sì

Aumento dell'IGF-1

AOD-9604: No
hGH (lunghezza intera): Sì

Resistenza all'insulina

AOD-9604: No
hGH (lunghezza intera): Sì (effetto diabetogeno)

Crescita dei tessuti

AOD-9604: No
hGH (lunghezza intera): Sì

Dimerizzazione del recettore

AOD-9604: No (sito di legame 2 assente)
hGH (lunghezza intera): Sì

La differenza chiave: l'AOD-9604 separa l'effetto lipolitico dal resto delle azioni dell'hGH. Per scopi di ricerca, questo è rilevante perché consente di studiare le vie del metabolismo dei grassi senza gli effetti confondenti della crescita e del metabolismo del glucosio.

Ricerca sulla cartilagine

Un campo di ricerca meno noto per l'AOD-9604 è la rigenerazione della cartilagine. In un modello di osteoartrite nel coniglio (indotta da collagenasi), l'iniezione intra-articolare di AOD-9604 ha mostrato una migliore rigenerazione della cartilagine rispetto ai controlli non trattati (Annu Clin Lab Sci, 2015).

La combinazione di AOD-9604 con acido ialuronico (HA) ha prodotto risultati migliori in questo modello rispetto a ciascuna sostanza da sola. Gli autori suggeriscono un effetto sinergico: l'HA protegge i condrociti mentre l'AOD-9604 stimola la produzione di proteoglicani e collagene nelle cellule cartilaginee.

Dal punto di vista meccanicistico, i dati suggeriscono che l'AOD-9604 imiti le cascate dello sviluppo che portano alla riformazione delle strutture della cartilagine articolare. Se questo effetto si traduca nelle articolazioni umane è oggetto di ricerca in corso.

Stato della ricerca sulla cartilagine

La ricerca sulla cartilagine relativa all'AOD-9604 è allo stadio preclinico. I risultati sono promettenti, ma mancano studi controllati sull'uomo. L'AOD-9604 non detiene alcuna autorizzazione all'immissione in commercio della TGA come medicinale e non è presente nel Registro australiano dei prodotti terapeutici.

Qualità e approvvigionamento

Test di purezza

Per l'AOD-9604 di grado da ricerca, verifica la purezza HPLC specifica del lotto e l'identità MS sul Certificato di Analisi corrente (/coa) invece di affidarti a un valore fisso. Presso PeptidesDirect, ogni lotto viene testato in modo indipendente da Janoshik Analytical.

Un Certificato di Analisi (COA) completo per l'AOD-9604 deve includere: analisi di purezza HPLC, spettrometria di massa per la conferma dell'identità, contenuto peptidico, umidità residua e determinazione del controione.

Conservazione

Conserva l'AOD-9604 come polvere liofilizzata a -20 °C. Dopo la ricostituzione, mantieni refrigerato a 2-8 °C e usa entro 2-4 settimane.

Spedizione UE: PeptidesDirect spedisce dall'interno dell'UE. Per le consegne all'interno dell'UE, nessun dazio doganale o costo di importazione, consegna in 2-3 giorni lavorativi con tracciamento.

Domande frequenti

Ordina AOD-9604

I ricercatori che si approvvigionano di AOD-9604 dovrebbero cercare test di purezza indipendenti, spedizione UE e dati analitici trasparenti.