Il NAD+ alimenta il cancro? Cosa dice la ricerca sul NAD+ e il rischio tumorale

Il NAD+ (nicotinamide adenina dinucleotide) si trova al centro di due letterature di ricerca che raramente dialogano tra loro. Negli ambienti della longevità e della salute metabolica, viene descritto come la molecola che mantiene attivi i mitocondri e i meccanismi di riparazione del DNA con l'invecchiamento delle cellule. In oncologia, la stessa identica molecola è il motivo per cui un'intera classe di farmaci oncologici sperimentali, gli inibitori del NAMPT, è stata costruita specificamente per impoverirla nelle cellule tumorali. Entrambe le prospettive sono sostenute da evidenze reali, sottoposte a peer review. Questo articolo cerca di tenerle entrambe presenti, onestamente, senza ridursi né a "il NAD+ è sicuro" né a "il NAD+ causa il cancro", perché nessuna delle due affermazioni è sostenuta dai dati attuali.

La biologia a doppio taglio: perché il NAD+ agisce in entrambe le direzioni

Il NAD+ non è un farmaco con un unico meccanismo. È un coenzima richiesto da diverse famiglie di enzimi NAD+-dipendenti, e due di queste, PARP1/PARP2 e le sirtuine (SIRT1-7), spiegano gran parte della tensione insita in questo argomento.

Il lato protettivo: riparazione del DNA e stabilità del genoma

Quando il DNA di una cellula viene danneggiato, PARP1 e PARP2 (poli-ADP-ribosio polimerasi) consumano rapidamente il pool locale di NAD+ per guidare la riparazione per escissione di base e delle rotture a singolo filamento. Nella letteratura, PARP1 viene descritta come la singola attività che consuma più NAD+ nel nucleo durante una risposta al danno al DNA, e questo consumo di NAD+ fa parte di una più ampia risposta di riorientamento metabolico legata al processo di riparazione della cellula (Murata et al., 2019, PMID 31390283).

Accanto alle PARP, la famiglia delle sirtuine (SIRT1-7) comprende deacetilasi NAD+-dipendenti che regolano la riparazione del DNA, la funzione mitocondriale e le risposte allo stress. Alcune sirtuine, come SIRT4, frenano attivamente la riprogrammazione metabolica genotossica e aiutano a preservare l'integrità genomica dopo un danno (Jeong e Haigis, 2015, PMID 26420294). Questa è la base meccanicistica dell'affermazione secondo cui "il NAD+ sostiene la stabilità del genoma", ed è un effetto reale, ben documentato.

Il lato pro-tumorale: il NAMPT e lo shift di Warburg

Lo stesso apparato NAD+-dipendente viene sfruttato una volta che una cellula è già diventata maligna. Il NAMPT (nicotinamide fosforibosiltransferasi) è l'enzima limitante della via di recupero del NAD+, che riconverte la nicotinamide nel precursore del NAD+, l'NMN. Il NAMPT è ricorrentemente sovraespresso nei tumori di prostata, colon, glioma, mammella e stomaco (Yaku et al., 2018, PMID 30631755).

Un NAD+ elevato dovuto alla sovraespressione del NAMPT fa due cose per una cellula cancerosa. Primo, alimenta lo shift di Warburg: la glicolisi aerobica richiede il NAD+ come cofattore per enzimi come GAPDH e LDH. Secondo, finanzia gli stessi programmi di sopravvivenza e riparazione guidati da PARP e SIRT1 descritti sopra, permettendo alle cellule tumorali di tollerare lo stress genotossico e ossidativo e di mantenere caratteristiche simili a quelle delle cellule staminali tumorali (Lucena-Cacace et al., 2018, PMID 29203587). Nel glioma in particolare, uno studio ha riportato che l'espressione elevata di NAMPT guida caratteristiche di cellule staminali tumorali e che una firma genica derivata dal NAMPT era associata al grado tumorale e all'esito (Lucena-Cacace et al., 2017, PMID 29245920). Nel cancro alla prostata, uno studio separato ha riportato che la sovraespressione del NAMPT contribuisce alla sopravvivenza delle cellule tumorali e alla tolleranza alla risposta allo stress (Wang et al., 2011, PMID 20956937).

Perché l'oncologia ha già provato a sfruttare questo meccanismo come arma: la storia degli inibitori del NAMPT

Questa dipendenza è esattamente il motivo per cui il NAMPT è diventato un bersaglio farmacologico. Se i tumori dipendono in modo insolito dal NAD+ per la glicolisi e la capacità di riparazione del DNA, allora impoverire selettivamente il NAD+ dovrebbe affamarli. Diversi inibitori del NAMPT sono stati sviluppati secondo questa logica: FK866 (chiamato anche APO866 o daporinad), GMX1777/GMX1778 e CHS828.

A livello preclinico, questo ha funzionato bene. FK866 ha ucciso selettivamente cellule di leucemia, LLA, linfoma mantellare, LLC e linfoma a cellule T a basse concentrazioni, risparmiando i normali progenitori ematopoietici (Nahimana et al., 2009, PMID 19196867).

Negli studi sull'uomo, la storia è cambiata. Il primo studio di Fase I su esseri umani di FK866 ha arruolato 24 pazienti con tumori solidi su sei livelli di dose (da 0,018 a 0,144 mg/m2/h tramite infusione EV continua di 96 ore). La dose raccomandata per la Fase II era di 0,126 mg/m2/h, ma lo studio ha riscontrato una trombocitopenia dose-limitante in tre pazienti ai livelli più alti. Quattro pazienti hanno avuto una malattia stabile per tre mesi o più. Zero pazienti hanno avuto una risposta tumorale obiettiva (Holen et al., 2008, PMID 17924057).

CHS828 ha raccontato una storia simile: uno studio di Fase I su sette pazienti (20-80 mg per via orale, una volta a settimana per tre settimane per ogni ciclo di quattro settimane), unito a una panoramica aggregata della letteratura pubblicata, ha rilevato che su un totale di 104 pazienti trattati con farmaci di questa classe che impoveriscono il NAD, la tossicità era dominata da sintomi gastrointestinali e trombocitopenia, e non è stata registrata alcuna remissione tumorale obiettiva (von Heideman et al., 2010, PMID 19789873).

La domanda che interessa i consumatori: i precursori del NAD+ aumentano il rischio di cancro nelle persone sane?

Tutto quanto descritto sopra riguarda il metabolismo del NAD+ all'interno di cellule già cancerose, o in un contesto sperimentale di sviluppo farmacologico. È una domanda diversa da ciò che la maggior parte delle persone vuole davvero sapere: se una persona sana aumenta i propri livelli di NAD+ con un precursore orale come l'NMN o l'NR, questo aumenta il rischio di sviluppare il cancro? Qui le evidenze sono molto più esigue, e la risposta onesta è che non lo sappiamo, perché non è stato studiato adeguatamente.

Cosa hanno effettivamente misurato gli studi sull'uomo

Ogni studio controllato sull'uomo di NMN o NR che ha prodotto dati di sicurezza utilizzabili è breve, con una durata che va da una dose singola fino a circa dodici settimane, ed è stato condotto su adulti sani, in sovrappeso o prediabetici, non su popolazioni a rischio di cancro o sotto sorveglianza oncologica. Nessuno di essi ha monitorato l'incidenza di cancro come endpoint.

• Uno studio a dose singola di NMN (100, 250 e 500 mg) su 10 uomini giapponesi sani ha rilevato che il composto era ben tollerato alle dosi singole testate, senza effetti dannosi significativi riportati (Irie et al., 2020, PMID 31685720).
• Uno studio randomizzato controllato con placebo di 8 settimane su NR (come nicotinamide riboside cloruro) a 100, 300 e 1.000 mg/die in adulti sani in sovrappeso ha rilevato un aumento dose-dipendente del NAD+ nel sangue intero rispettivamente del 22%, 51% e 142%, senza un eccesso di eventi avversi rispetto al placebo (Conze et al., 2019, PMID 31278280).
• Uno studio randomizzato di 10 settimane su NMN a 250 mg/die in donne in postmenopausa prediabetiche ha migliorato la sensibilità muscolare all'insulina rispetto al placebo, senza segnali di sicurezza riportati (Yoshino et al., 2021, PMID 33888596).

Cosa mostrano i dati preclinici (sugli animali): un quadro davvero contrastante

Poiché non esistono dati umani a lungo termine, è nella letteratura preclinica che si trovano sia la maggior parte dei segnali preoccupanti sia quelli rassicuranti, e non indicano una direzione univoca.

Un risultato preoccupante proviene da uno studio del 2023 che ha tracciato l'assorbimento di nicotinamide riboside nei topi. In un modello di xenotrapianto su topi immunodeficienti di cancro mammario triplo-negativo aggressivo, la sottopopolazione tumorale con il maggiore assorbimento di NR ha mostrato anche la diffusione metastatica più rapida, e l'integrazione di NR è stata associata a una maggiore prevalenza di cancro e a metastasi cerebrali rispetto ai controlli (Maric et al., 2023, PMID 36371959). È lo studio dietro la maggior parte dei titoli del tipo "integratore popolare collegato al cancro".

Va però letto attentamente il modello. Si trattava di uno studio sull'accelerazione delle metastasi in topi che già portavano un tumore aggressivo preesistente con un'elevata richiesta di NAD+. Non è uno studio di inizio della carcinogenesi che dimostri che l'NR crea il cancro in un tessuto sano. Sono domande diverse, e lo studio risponde solo alla prima, nei topi, con una neoplasia già stabilita.

Sul fronte opposto, uno studio del 2024 in un modello murino di cancro colorettale associato a colite ha rilevato che l'NMN proteggeva la proteina oncosoppressore STAT1 dalla degradazione indotta dallo stress ossidativo e riduceva la formazione di tumori, un segnale preventivo anziché promotore in un diverso modello tumorale (Li et al., 2024, PMID 39575303).

Fraintendimenti comuni, corretti

Alcune altre distinzioni sono importanti per leggere correttamente questa letteratura:

• "Il NAD+ alimenta le cellule tumorali esistenti" non è la stessa affermazione di "gli integratori precursori del NAD+ fanno venire il cancro alle persone sane". La prima è meccanicisticamente ben documentata nella biologia tumorale. La seconda non è stata dimostrata in nessuno studio sull'uomo, e riguarda una popolazione diversa (persone che hanno già il cancro rispetto a utilizzatori sani di integratori).
• Il NAD+ iniettabile o EV non ha la stessa base di evidenze dei precursori orali (NMN, NR). Le due vie di somministrazione hanno farmacocinetiche diverse e letterature di sicurezza diverse (e molto più esigue). La nostra scheda di ricerca sul NAD+ mantiene esplicita questa distinzione: le evidenze umane dirette per il NAD+ iniettato o EV sono davvero scarse, mentre i dati di sicurezza e farmacocinetici umani più solidi esistono specificamente per l'NMN e l'NR orali. Questo articolo sul rischio di cancro resta coerente con quella distinzione e non fonde le due vie di somministrazione.
• Un programma farmacologico fallito di inibitori del NAMPT non significa che la dipendenza tra NAD+ e cancro fosse sbagliata. Come descritto sopra, questi studi sono falliti per tossicità e finestra terapeutica, non per mancanza di una logica biologica.

Un dato in controtendenza: non tutti i peptidi per la longevità mostrano questo schema

Vale la pena precisare che l'"incertezza legata al cancro" non è una descrizione generica valida per ogni composto in questa categoria di ricerca. L'Epitalon, un peptide sintetico di quattro amminoacidi (AEDG) studiato nella ricerca sull'invecchiamento, ha un segnale preclinico diverso e più circoscritto. In un modello di cancro del colon indotto chimicamente (DMH) nei ratti, il trattamento continuo con Epitalon è stato associato a un numero medio di tumori inferiore rispetto ai controlli con soluzione salina (PMID 12049808). In una coorte di topi SHR anziani, gli animali trattati con Epitalon hanno mostrato un'incidenza di leucemia nettamente inferiore, senza variazioni nell'incidenza totale di tumori spontanei (PMID 14501183).

Si tratta di evidenze esclusivamente precliniche provenienti da un unico gruppo di ricerca russo e non dovrebbero essere lette come un'affermazione anti-cancro per un prodotto destinato all'uomo. Viene inclusa qui rigorosamente come un punto di confronto onesto: alcuni peptidi studiati nella ricerca sulla longevità mostrano segnali tumorali ridotti in specifici modelli animali, mentre altri composti rilevanti per la longevità che non sono peptidi, come i precursori del NAD+ descritti sopra, mostrano un quadro davvero contrastante e dipendente dal contesto. Nessuno dei due dovrebbe essere appiattito in un'unica narrazione del tipo "i composti per la longevità sono protettivi" o "i composti per la longevità sono rischiosi".

NAD+longevity

Coenzima cellulare essenziale che diminuisce con l'eta. Alimenta il metabolismo energetico di ogni cellula, attiva le sirtuine (geni della longevita) e supporta la riparazione del DNA. Una molecola fondamentale nella ricerca sull'invecchiamento e la longevita.

Epitalonlongevity

Tetrapeptide (Ala-Glu-Asp-Gly) che attiva la telomerasi, l'enzima responsabile del mantenimento della lunghezza dei telomeri. Uno dei peptidi piu studiati nella ricerca sulla longevita, sviluppato dal Prof. Khavinson presso l'Istituto di Bioregolazione di San Pietroburgo.

MOTS-clongevity

Peptide segnale di origine mitocondriale (16 aminoacidi) che replica gli effetti dell'esercizio fisico a livello cellulare. Attiva l'AMPK, migliora l'assorbimento del glucosio e potenzia il metabolismo dei grassi - uno strumento chiave nella ricerca metabolica e sulla longevita.

Longevità & Anti-Invecchiamentolongevity

Funzione mitocondriale, metabolismo NAD+, mantenimento dei telomeri

Un inquadramento pratico per i ricercatori

Nessuno dei composti trattati in questo articolo è un farmaco oncologico approvato, una terapia approvata per aumentare il NAD+, o approvato per trattare, prevenire o diagnosticare alcuna malattia. Gli inibitori del NAMPT (FK866, GMX1777/GMX1778, CHS828) hanno raggiunto studi oncologici di Fase I/II e sono stati interrotti dopo tossicità dose-limitante senza risposte tumorali obiettive; nessuno è approvato in alcun paese. NMN e NR sono venduti come sostanze chimiche per la ricerca o integratori alimentari, non come farmaci, e non è consentita alcuna affermazione relativa a malattie, legata al cancro o di altro tipo, sotto nessuno status regolatorio attuale.

Domande frequenti

Questo articolo ha scopo esclusivamente di ricerca ed educativo. Non è un consiglio medico, non costituisce un'affermazione di prevenzione o trattamento del cancro, e nessuno dei composti trattati è approvato per diagnosticare, trattare, curare o prevenire alcuna malattia. Chiunque abbia un'anamnesi oncologica attiva o recente, o sia in trattamento oncologico, non dovrebbe utilizzare il NAD+, i suoi precursori, o qualsiasi peptide qui trattato senza prima discuterne con il proprio oncologo.