NAD+ vs NMN vs NR: quale precursore è realmente supportato dalla ricerca?
NAD+ vs NMN vs NR a confronto: biochimica dei precursori, biodisponibilità e cosa mostrano gli studi sull'uomo per ciascuno, in ambito di ricerca.
TL;DR: NAD+ vs NMN vs NR
NAD+, NMN e NR non sono tre prodotti concorrenti. Il NAD+ è il punto di arrivo di una via di salvataggio condivisa; NMN e NR sono due precursori che confluiscono in essa attraverso una fase enzimatica finale comune. Sia NR che NMN per via orale aumentano in modo affidabile i metaboliti ematici del NAD+ negli studi randomizzati sull'uomo, a dosaggi compresi tra 250 mg e 2000 mg al giorno, con un profilo di sicurezza a breve termine costante. Il NAD+ diretto (orale o endovenoso) è quello con i dati sull'uomo più esigui dei tre; un piccolo studio pilota endovenoso ha riscontrato che il NAD+ infuso non aumentava il NAD+ ematico nelle prime due ore. Aumentare il NAD+ ematico non si traduce in modo affidabile in un beneficio funzionale: un RCT sulla sensibilità insulinica non ha riscontrato miglioramenti nonostante un aumento confermato dei precursori del NAD+, una meta-analisi sulla forza muscolare e sulla fragilità non ha riscontrato benefici nemmeno lì, e uno studio separato sull'esercizio fisico ha mostrato risultati funzionali contrastanti senza che il NAD+ ematico fosse stato misurato affatto. Nessuno studio sull'uomo di alcun precursore ha misurato la durata della vita o la mortalità. Tutto ciò che segue è meccanismo preclinico più brevi studi sull'uomo, non una garanzia di longevità.
Una via, tre punti di ingresso
Il marketing attorno ai booster di NAD+ tende a presentare NAD+, NMN e NR come prodotti rivali, come se scegliere tra loro fosse come scegliere tra due farmaci diversi. Dal punto di vista biochimico questa impostazione è sbagliata. Tutti e tre convergono sulla stessa via enzimatica.
Le cellule mantengono il proprio pool di NAD+ soprattutto attraverso la via di salvataggio, la via dominante nel tessuto adulto rispetto alla via de novo minoritaria a partire dal triptofano alimentare. Tre input confluiscono in un'unica fase enzimatica condivisa:
La nicotinamide (NAM), il prodotto di degradazione dello stesso NAD+, viene riciclata dalla NAMPT (nicotinamide fosforibosiltransferasi) in NMN. Questa è la fase limitante dell'intera via, e l'attività della NAMPT risulta diminuire con l'età in diversi tessuti.
Il nicotinamide riboside (NR) viene fosforilato direttamente in NMN dalla nicotinamide riboside chinasi 1 e 2 (NRK1/2), aggirando completamente la NAMPT. Questo è il motivo specifico per cui l'NR è di interesse per la ricerca anche laddove l'attività della NAMPT appare compromessa.
Il nicotinamide mononucleotide (NMN), sia che venga prodotto endogenamente sia che venga fornito come integratore, è il precursore finale condiviso. Le NMNAT1, 2 e 3 (tre isoforme localizzate nei tessuti, rispettivamente nel nucleo, nel Golgi e nei mitocondri) aggiungono un gruppo adenilico proveniente dall'ATP per convertire l'NMN in NAD+ (Covarrubias et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2021, PMID 33353981).
Quindi NR e NMN non sono due destinazioni
Sono due diverse rampe di accesso alla stessa fase finale NMN-NAD+. La vera domanda di ricerca non è "NAD+ o NMN o NR", ma quale rampa di accesso porti effettivamente più molecola intatta all'interno delle cellule, e se aumentare il pool abbia poi un'importanza funzionale una volta lì.
Il NAD+ diretto è un caso strutturalmente diverso: un dinucleotide (circa 663 Da, due nucleotidi uniti da un ponte pirofosfato), rispetto al singolo mononucleotide dell'NMN (circa 334 Da) e al nucleoside puro dell'NR (circa 255 Da, il più piccolo dei tre, ritenuto in grado di attraversare le membrane tramite trasportatori di nucleosidi più un meccanismo di intrappolamento intracellulare guidato dalla NRK). Le dimensioni del NAD+ e la sua doppia carica fosfato fanno sì che non possa attraversare una membrana cellulare intatta per semplice diffusione, e non esiste nelle cellule dei mammiferi alcun trasportatore dedicato confermato per il NAD+ intero. Il NAD+ orale viene in gran parte degradato dagli enzimi intestinali e dal microbiota ancora prima che l'assorbimento diventi rilevante.
Coenzima cellulare essenziale che diminuisce con l'eta. Alimenta il metabolismo energetico di ogni cellula, attiva le sirtuine (geni della longevita) e supporta la riparazione del DNA. Una molecola fondamentale nella ricerca sull'invecchiamento e la longevita.
Cosa hanno effettivamente misurato gli studi sull'uomo
Di seguito una rassegna dei dati controllati sull'uomo per ciascun precursore: cosa è stato dosato, per quanto tempo, e cosa è cambiato.
Nicotinamide riboside (NR)
Il primo studio farmacocinetico sull'uomo dell'NR ha somministrato dosi orali singole di 100, 300 e 1000 mg a soggetti umani. Ha stabilito che l'NR è biodisponibile per via orale e produce un aumento dose-dipendente del metaboloma ematico del NAD+, con un soggetto pilota singolo che ha mostrato un aumento del NAD+ ematico fino a 2,7 volte e, elemento cruciale, senza la reazione di vampata (flushing) causata dall'acido nicotinico (Trammell et al., Nat Commun 2016, PMID 27721479).
Uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 2x6 settimane, ha poi somministrato 1000 mg/die di NR ad adulti sani di età compresa tra 55 e 79 anni. Il NAD+ nelle cellule mononucleate del sangue periferico è aumentato di circa il 60 percento rispetto al placebo, e la NAAD, un biomarcatore di sintesi più sensibile, è aumentata di circa 5 volte. Il regime è stato ben tollerato, senza variazioni significative della pressione arteriosa o della rigidità arteriosa, anche se si trattava di endpoint secondari ed esplorativi e lo studio non aveva una potenza statistica sufficiente per rilevare un effetto su di essi (Martens et al., Nat Commun 2018, PMID 29599478).
Un RCT di 12 settimane ha poi portato la dose a 2000 mg/die di NR in 40 uomini obesi e insulino-resistenti di età compresa tra 40 e 70 anni. È risultato sicuro, senza eventi avversi gravi, ma la sensibilità insulinica, la disposizione e l'ossidazione del glucosio, il dispendio energetico, il metabolismo lipidico e la composizione corporea sono rimasti tutti invariati rispetto al placebo: un risultato di efficacia negativa netto, nonostante il precursore facesse esattamente ciò che ci si aspetta da lui a livello biochimico (Dollerup et al., Am J Clin Nutr 2018, PMID 29992272).
Lo studio sull'NR più insolito finora è NADPARK, un RCT di Fase I su 30 persone con malattia di Parkinson. L'NR è stato ben tollerato e ha prodotto un aumento significativo, seppure variabile, dei livelli cerebrali di NAD (misurati tramite MRS), insieme a una riduzione dei marcatori infiammatori nel liquido cefalorachidiano e a un cambiamento clinico modesto e variabile: uno dei pochissimi studi sull'uomo a dimostrare che un precursore può aumentare il NAD cerebrale, non solo quello ematico (Brakedal et al., Cell Metab 2022, PMID 35235774).
Nicotinamide mononucleotide (NMN)
Il primo studio acuto di sicurezza e farmacocinetica dell'NMN ha somministrato dosi orali singole fino a 500 mg a 10 uomini giapponesi sani. È risultato sicuro, ben tollerato ed efficientemente metabolizzato, anche se si trattava di uno studio piccolo, breve e privo di dati sul dosaggio cronico (Irie et al., Endocr J 2020, PMID 31685720).
Un RCT di 10 settimane ha somministrato 250 mg/die di NMN a donne in postmenopausa, in sovrappeso o obese, prediabetiche. La disposizione del glucosio stimolata dall'insulina (misurata con clamp) e la segnalazione insulinica nel muscolo scheletrico sono entrambe aumentate rispetto al placebo, e geni di rimodellamento muscolare come PDGFRB sono risultati sovraregolati. Il peso corporeo non è cambiato e non sono stati segnalati effetti avversi (Yoshino et al., Science 2021, PMID 33888596).
Un RCT di 12 settimane con 250 mg/die di NMN in 30 adulti sani ha riscontrato un aumento significativo del NAD+ nel sangue intero rispetto al placebo, senza effetti avversi: uno dei set di dati più chiari disponibili a sostegno del fatto che l'NMN orale aumenta in modo affidabile il NAD+ ematico (Okabe et al., Front Nutr 2022, PMID 35479740).
Un RCT di 60 giorni, con 4 bracci a dosaggio crescente (placebo, 300, 600, 900 mg/die) in adulti sani di mezza età, ha riscontrato un aumento significativo del NAD+ ematico in tutti i bracci NMN sia al giorno 30 sia al giorno 60 (p minore o uguale a 0,001). La distanza percorsa nel test dei sei minuti è migliorata maggiormente a 600-900 mg/die, e i marcatori di età biologica sono peggiorati nel gruppo placebo mentre sono rimasti stabili con l'NMN, senza eventi avversi a nessun dosaggio; gli autori hanno indicato 600 mg/die come apparente punto ottimale (Yi et al., Geroscience 2023, PMID 36482258).
Un RCT di 6 settimane, con 4 bracci (placebo, 300, 600, 1200 mg/die) in 48 corridori amatoriali, non ha riscontrato differenze significative nel VO2max a nessun dosaggio, ma la soglia ventilatoria e l'efficienza di utilizzo dell'ossigeno sono migliorate in modo dose-dipendente ai dosaggi medio e alto. Il NAD+ ematico in sé non è stato riportato in questo studio, un limite reale considerando che sono stati misurati solo parametri funzionali legati all'esercizio (Liao et al., J Int Soc Sports Nutr 2021, PMID 34238308).
Aumentare il biomarcatore non equivale al risultato funzionale
Una revisione completa degli studi sull'uomo su NR e NMN ha riassunto il campo senza mezzi termini: entrambi sono sicuri, ben tollerati e aumentano in modo affidabile i livelli ematici o plasmatici dei metaboliti del NAD+, ma "molti studi clinici condotti finora non forniscono prove che l'integrazione orale di questi precursori del NAD+ abbia aumentato i livelli tissutali di NAD+", a differenza di quelli ematici, e solo dati limitati e incoerenti mostrano benefici funzionali clinicamente rilevanti (Freeberg et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2023, PMID 37068054). Questo divario tra sangue e tessuto è la questione centrale ancora irrisolta dell'intero campo, ed è esattamente il motivo per cui uno studio può aumentare i livelli dei precursori del NAD+ e allo stesso tempo non riportare alcun cambiamento funzionale nello stesso articolo, come ha fatto Dollerup (PMID 29992272).
Una meta-analisi che ha aggregato studi su NMN e NR in adulti con età media superiore a 60 anni non ha riscontrato alcun effetto significativo dell'NMN sull'indice di massa muscolare scheletrica, sulla forza di presa, sulla velocità del passo o sul test della sedia a 5 ripetizioni. L'NR ha mostrato risultati contrastanti: distanza di cammino migliorata solo nei pazienti con arteriopatia periferica, e punteggi di funzione fisica peggiori nei pazienti con lieve deterioramento cognitivo. Gli autori hanno concluso che le prove attuali non supportano l'uso di NMN o NR per preservare la massa muscolare, la funzionalità o la fragilità negli anziani, una sfida diretta all'assunto "aumenta il NAD+, ottieni un beneficio muscolare" alla base della maggior parte del marketing su questi composti (Prokopidis et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2025, PMID 40275690).
NAD+ diretto
L'unico studio pilota farmacocinetico sull'uomo disponibile per il NAD+ diretto ha infuso 750 mg per via endovenosa nell'arco di 6 ore in 8 uomini sani, con 3 controlli con soluzione salina, e non prevedeva endpoint di efficacia clinica. Il risultato chiave sgonfia l'assunto del "basta infonderlo": il NAD+ infuso non ha aumentato il NAD+ ematico durante le prime 2 ore, suggerendo una sostanziale degradazione extracellulare o di primo passaggio prima che raggiunga i tessuti (Grant et al., Front Aging Neurosci 2019, PMID 31572171). Se l'infusione endovenosa di NAD+ intatto non aumenta in modo diretto il NAD+ ematico, un prodotto NAD+ orale, che deve inoltre sopravvivere agli enzimi intestinali e alla degradazione extracellulare di primo passaggio, si trova di fronte a un problema ancora più arduo.
Peptide segnale di origine mitocondriale (16 aminoacidi) che replica gli effetti dell'esercizio fisico a livello cellulare. Attiva l'AMPK, migliora l'assorbimento del glucosio e potenzia il metabolismo dei grassi - uno strumento chiave nella ricerca metabolica e sulla longevita.
Tetrapeptide (Ala-Glu-Asp-Gly) che attiva la telomerasi, l'enzima responsabile del mantenimento della lunghezza dei telomeri. Uno dei peptidi piu studiati nella ricerca sulla longevita, sviluppato dal Prof. Khavinson presso l'Istituto di Bioregolazione di San Pietroburgo.
Tre equivoci da sfatare
"L'NMN ha un proprio trasportatore dedicato, quindi entra nelle cellule meglio dell'NR." Questa affermazione risale a un singolo studio del 2019 sull'intestino di topo che proponeva la proteina Slc12a8 come trasportatore dell'NMN sodio-dipendente (Grozio et al., Nat Metab 2019, PMID 31131364). Lo stesso anno, una confutazione diretta da parte del gruppo di biochimica del NAD+ di Charles Brenner ha rianalizzato i dati sul trasporto e ha riscontrato una metodologia inconsistente (Schmidt e Brenner, Nat Metab 2019, PMID 32694648). Gli autori originali hanno difeso i propri dati in una replica, quindi l'affermazione resta scientificamente contestata, non confermata. Il modello più prudente e ampiamente citato è che l'NMN extracellulare venga prima defosforilato in NR, ad opera dell'enzima CD73, prima ancora di entrare nelle cellule, il che significa che l'NMN potrebbe in gran parte entrare attraverso la via dell'NR piuttosto che tramite una propria scorciatoia privata.
"Un aumento del NAD+ ematico dimostra che l'integratore funziona dove conta davvero." Come nota la revisione di Freeberg citata sopra, la maggior parte degli studi sull'uomo conferma un aumento ematico o plasmatico senza confermare un aumento parallelo del NAD+ tissutale (muscolo, cervello, fegato). I modelli animali indicano il NAD+ tissutale, non quello ematico, come motore del declino legato all'età (Covarrubias et al., PMID 33353981), ma questo nesso causale non è stato stabilito negli studi sull'uomo. NADPARK (PMID 35235774) è uno dei pochissimi studi a misurare direttamente il NAD cerebrale tramite MRS, e ha effettivamente riscontrato un aumento, ma "significativo ma variabile", con solo un lieve cambiamento clinico.
"Le flebo endovenose o iniettabili di NAD+ sono l'opzione premium, la più efficace." Ironicamente questa via ha le prove sull'uomo più deboli delle tre. Esistono solo uno o due piccoli studi pilota, uno dei quali mostra direttamente che il NAD+ infuso non riesce ad aumentare il NAD+ ematico nelle prime due ore, e dati di tollerabilità separati indicano per il NAD+ infuso un profilo di effetti collaterali peggiore rispetto a quello mostrato negli studi sull'NR o sull'NMN orali.
UE vs USA: un caso di studio sul perché lo stato regolatorio non è un segnale di qualità
Né il NAD+, né l'NMN, né l'NR sono approvati come farmaco dalla FDA o dall'EMA per alcuna indicazione. L'NR è stato venduto negli USA e nell'UE come integratore alimentare o ingrediente novel-food (commercializzato come Niagen e simili) senza il problema della clausola di esclusione in cui è incappato l'NMN. Lo status dell'NMN negli USA ha subito un'inversione: nell'autunno 2022 la FDA ha stabilito che l'NMN fosse escluso dalla definizione di integratore alimentare, sulla base della teoria secondo cui era stato prima autorizzato per una sperimentazione farmacologica e solo successivamente commercializzato come integratore, rendendone tecnicamente illegale la vendita negli USA per circa tre anni. Dopo una petizione dei cittadini del 2023 e una causa legale da parte del settore, la FDA ha invertito rotta nel settembre 2025, stabilendo che l'NMN risultava documentato come commercializzato come integratore statunitense già dal 2017, precedendo quindi l'autorizzazione IND. L'NMN è di nuovo legale come integratore negli USA, ma l'episodio lascia un punto da tenere a mente: nessuno di questi tre composti ha mai completato un percorso di approvazione come farmaco negli USA o nell'UE, e le "cliniche NAD+" endovenose operano in uno spazio wellness in gran parte non regolamentato, non in uno spazio validato dal punto di vista medico.
Sicurezza, con onestà
In tutti gli RCT sull'uomo qui citati per NR e NMN orali, la tollerabilità è stata costante: nessun evento avverso grave ai dosaggi studiati, e nessuna anomalia clinicamente significativa negli esami di sicurezza di routine, in un arco di otto anni e tra gruppi di studio indipendenti in USA, Giappone, Cina, Danimarca e Norvegia. Accanto a questa rassicurazione vanno però poste alcune oneste avvertenze.
La durata degli studi è breve, la maggior parte va da 6 a 12 settimane, e il periodo più lungo di somministrazione orale cronica sull'uomo qui riscontrato è di circa 90 giorni a 600-900 mg/die di NMN. La sicurezza su più anni non è stabilita, ma solo dedotta dalla tollerabilità a breve termine più dalla più lunga storia di sicurezza della famiglia della niacina e della nicotinamide in generale. Anche le dimensioni dei campioni sono da piccole a moderate, tipicamente da 10 a circa 48 partecipanti per braccio, con una potenza statistica insufficiente per rilevare eventi avversi rari.
Il NAD+ diretto, endovenoso o iniettato, presenta un segnale distinto, meno rassicurante. Lo studio pilota farmacocinetico di Grant citato sopra non ha mostrato un aumento precoce del NAD+ ematico, e dati retrospettivi separati e limitati descrivono sintomi da moderati a severi di tipo gastrointestinale e cardiovascolare (vampate, senso di oppressione toracica, nausea) che richiedono velocità di infusione lente: un profilo di tollerabilità distinto che gli studi sull'NR e sull'NMN orali citati sopra non mostrano.
Nessuno degli studi qui citati ha specificamente indagato le interazioni farmacologiche, la gravidanza, l'uso pediatrico o segnali di rischio oncologico a lungo termine. La biologia del NAD+ e della NAMPT si interseca con le vie di proliferazione cellulare, una cautela teorica sollevata da alcune revisioni per popolazioni con cancro attivo o recente, sebbene nessun RCT qui esaminato lo abbia testato direttamente.
Il NAD+ nel contesto più ampio della ricerca su longevità e mitocondri
Nella ricerca sulla longevità, il metabolismo del NAD+ raramente si trova isolato. Altri due composti del nostro catalogo toccano una biologia affine, con la stessa onestà sulla maturità delle prove applicata qui.
MOTS-c è un peptide di derivazione mitocondriale studiato principalmente come attivatore dell'AMPK in modelli animali di fisiologia metabolica e dell'esercizio, affine all'asse energetico mitocondriale che alimenta anche il NAD+, con dati sull'uomo ancora scarsi o del tutto assenti. L'epitalon è studiato nella letteratura sui geroprotettori, per lo più in lavori russi su animali e colture cellulari riguardo all'attività della telomerasi, una base di prove analogamente dominata dal dato preclinico. Nessuno dei due dovrebbe essere considerato più validato dei dati sui precursori del NAD+ riportati sopra: entrambi sono promettenti dal punto di vista meccanicistico ma poveri di dati di esito sull'uomo.
Per approfondire nello specifico il legame tra NAD+ e invecchiamento cerebrale, consulta il nostro articolo di approfondimento: NAD+ 2026: invecchiamento, salute cerebrale e cosa mostrano realmente gli studi sull'uomo sull'NMN.
Funzione mitocondriale, metabolismo NAD+, mantenimento dei telomeri
Ricerca su precursori del NAD+ e via di salvataggio
Ricerca mitocondriale e metabolica
Ricerca su geroprotettori e ambito telomeri
FAQ
Questo articolo descrive risultati di ricerca esclusivamente a scopo di ricerca ed educativo. Nulla di quanto riportato costituisce consulenza medica, un protocollo terapeutico o una raccomandazione di dosaggio per l'uomo. Tutti i materiali peptidici da ricerca venduti tramite questo negozio sono destinati esclusivamente a uso di laboratorio e di ricerca, non al consumo umano.
Ricerca in Italia
Per i ricercatori in Italia, l'acquisto di peptidi per ricerca avviene in un quadro normativo che integra la legislazione nazionale e quella dell'Unione Europea.
- Autorità competente
- AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), con supervisione europea da parte dell'EMA
- IVA
- IVA italiana al 22% inclusa nel prezzo indicato
- Tempi di consegna in Italia
- 2 a 5 giorni lavorativi dal nostro magazzino UE via DHL; isole e zone remote possono richiedere tempi maggiori
I peptidi destinati alla ricerca non sono regolati come medicinali dal Decreto Legislativo 219/2006 a condizione che non vengano fatte affermazioni terapeutiche verso il consumatore finale e la vendita sia limitata all'uso di laboratorio. L'AIFA si è espressa più volte sul mercato grigio degli analoghi GLP-1 ma non regolamenta direttamente le vendite tra laboratori di piccole quantità a fini esclusivamente scientifici. Il Certificato di Analisi (CoA) del produttore, identificato dal nostro sistema cromatico anziché da numeri di serie, viene fornito su richiesta e accompagna eventuali chiarimenti doganali. Per quesiti accademici raccomandiamo il confronto con il referente farmacologico del proprio istituto.