Quale schema di titolazione ha utilizzato lo studio pubblicato sul retatrutide, e quanto tempo ci è voluto per raggiungere il target di 12 mg?

Nel braccio da 12 mg, i partecipanti hanno iniziato con 2 mg una volta alla settimana per via sottocutanea e sono saliti attraverso 4 mg e 8 mg fino a un target di 12 mg, con ciascun passaggio a intervalli di 4 settimane, quindi 12 settimane per raggiungere il target. La registrazione dello studio descrive quel braccio come la ricezione di una dose iniziale di 2 mg seguita da 4 mg, 8 mg e infine 12 mg, somministrati come iniezione sottocutanea una volta alla settimana (NCT04881760). Pubblicato come Jastreboff AM et al., N Engl J Med 2023;389(6):514-526, PMID 37366315.

C'era un unico schema di dosaggio?

No. Lo studio comprendeva diversi bracci: 1 mg, un target di 4 mg raggiunto direttamente oppure partendo da 2 mg, un target di 8 mg raggiunto partendo da 2 mg o da 4 mg, e il braccio da 12 mg che iniziava a 2 mg. L'evidenza pubblicata descrive quindi più di un percorso, e la stessa dose target è stata raggiunta con vie diverse in bracci diversi.

Il retatrutide è approvato, e queste dosi possono essere utilizzate al di fuori di una sperimentazione?

No. Per quanto ci risulta, a luglio 2026 il retatrutide non dispone di alcuna autorizzazione all'immissione in commercio nell'UE né di alcuna approvazione FDA per alcuna indicazione. Eli Lilly dichiara pubblicamente che non è disponibile per uso pubblico ed è attualmente studiato in sperimentazioni cliniche. Gli schemi riportati in questa pagina sono quelli utilizzati negli studi pubblicati.

Come si confronta lo schema del retatrutide con quelli di semaglutide e tirzepatide?

Sulla carta la forma è simile: tutti e tre iniziano con una dose bassa, aumentano a tappe e si somministrano una volta alla settimana. Gli intervalli differiscono nel modo in cui sono specificati: l'etichetta di semaglutide utilizza passaggi di 4 settimane, quella di tirzepatide indica almeno 4 settimane, e lo schema di fase 2 del retatrutide ha utilizzato passaggi di 4 settimane. Il confronto in questa pagina è unicamente un confronto degli schemi di somministrazione, tratto dalle etichette approvate dalla FDA per semaglutide (Wegovy) e tirzepatide (Zepbound) insieme a un regime di studio pubblicato per un composto sperimentale. Non è una classifica di efficacia o sicurezza, e non esiste alcuno studio testa a testa del retatrutide contro nessuno dei due composti.

Perché il retatrutide raggiunge 12 mg mentre il semaglutide punta a 2,4 mg? È un farmaco più potente?

No, e questo è un fraintendimento comune. I valori in milligrammi non sono confrontabili tra molecole diverse: riflettono la potenza per milligrammo, il peso molecolare e la formulazione, non quanto sia potente un composto. Confrontare 12 mg di un peptide con 2,4 mg di un altro non dice nulla sul loro effetto relativo.

Cosa si sa sulla farmacocinetica del retatrutide?

Lo studio di fase 1b a dosi multiple ascendenti condotto su persone con diabete di tipo 2 (Urva S et al., Lancet 2022;400(10366):1869-1881, PMID 36354040) ha stabilito la base farmacocinetica per la somministrazione settimanale. Il composto porta una catena laterale di acido grasso che si lega all'albumina, il che estende la sua emivita di eliminazione a circa sei giorni ed è ciò che rende praticabile uno schema settimanale.

Gli studi pubblicati indicano come sono stati formulati o ricostituiti i flaconcini?

No. I report pubblicati descrivono dosi e schemi, non la formulazione del prodotto sperimentale, la sua concentrazione o qualsiasi procedura di ricostituzione. Quindi se vedete una ricetta di ricostituzione attribuita ai dati dello studio, non proviene da lì.

Quali sono stati i principali effetti collaterali a queste dosi?

Gli effetti gastrointestinali predominano e sono correlati alla dose: nausea, diarrea, vomito e stitichezza, per lo più da lievi a moderati nel report di fase 2. Un effetto sensoriale, la disestesia, è comparso nei successivi risultati topline dello sponsor per TRIUMPH-4 all'8,8% (9 mg) e al 20,9% (12 mg) contro lo 0,7% con placebo. Trattiamo il profilo di sicurezza in dettaglio in un articolo separato.

Quanto è durato lo studio di fase 2 e quante persone vi hanno partecipato?

Lo studio ha arruolato 338 adulti e ha avuto un periodo di trattamento di 48 settimane. Si trattava di uno studio randomizzato, controllato con placebo, di fase 2 sull'obesità, finanziato da Eli Lilly, registrato come NCT04881760 e pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2023 (PMID 37366315).

Quali variazioni di peso sono state riportate per ciascuna dose?

A 48 settimane, la variazione media dei minimi quadrati del peso corporeo è stata del -8,7% a 1 mg, del -17,1% nel gruppo combinato a 4 mg, del -22,8% nel gruppo combinato a 8 mg e del -24,2% a 12 mg, contro il -2,1% con placebo. La relazione dose-risposta è evidente in tutti i bracci.

I risultati di fase 3 di TRIUMPH sono stati pubblicati?

I risultati no. La motivazione e il disegno del programma TRIUMPH sono stati pubblicati con revisione paritaria (Diabetes Obes Metab 2026, PMID 41090431), ma i dati sugli esiti esistono finora solo come annunci topline dello sponsor. Queste cifre non sono passate attraverso la revisione paritaria delle riviste scientifiche e restano provvisorie in attesa della pubblicazione completa.

Una titolazione più lunga significa meno effetti collaterali?

I dati pubblicati supportano qualcosa di più circoscritto. Mostrano che una dose iniziale più bassa ha attenuato parzialmente gli eventi gastrointestinali alla stessa dose target. Non isolano la durata o la velocità dell'aumento graduale come fattore causale indipendente, perché lo studio non era concepito per rispondere a questa domanda.

Perché la dose iniziale è di 2 mg e non qualcosa di più basso?

Lo studio ha testato 2 mg e 4 mg come punti di partenza, e l'inizio a 2 mg è quello utilizzato per il braccio da 12 mg. Esisteva un braccio da 1 mg, ma come dose target piuttosto che come passaggio iniziale. I dati pubblicati non testano inizi al di sotto di 2 mg, quindi cosa comporterebbe un inizio più basso resta semplicemente sconosciuto da questo studio.

Dove posso leggere personalmente le fonti primarie?

Lo studio di fase 2 sull'obesità: Jastreboff AM et al., N Engl J Med 2023;389(6):514-526, PMID 37366315, registrato come NCT04881760. Lo studio farmacocinetico di fase 1b: Urva S et al., Lancet 2022;400(10366):1869-1881, PMID 36354040. L'articolo sul disegno di TRIUMPH: PMID 41090431. Gli schemi di confronto provengono dalle informazioni di prescrizione della FDA per Wegovy e Zepbound, entrambe collegate nei riferimenti sottostanti.

Dove posso vedere i vostri certificati di analisi?

Sono pubblicati nella nostra pagina dei rapporti di laboratorio, organizzati per prodotto e lotto, con il nome del laboratorio di analisi e un link di verifica dove il laboratorio lo fornisce. La maggior parte di questi rapporti è stata commissionata dal produttore anziché da noi, e lo dichiariamo esplicitamente invece di descriverli come indipendenti. Un certificato riporta informazioni sul materiale contenuto in un flaconcino e non dice nulla sui dati della sperimentazione clinica discussi in questa pagina.

Retatrutide funziona senza dieta ed esercizio fisico?

Gli studi non possono rispondere a questa domanda nel senso in cui viene solitamente intesa, perché nessun braccio ha mai testato il farmaco da solo, senza intervento sullo stile di vita. Nello studio di fase 2 (PMID 37366315), ogni partecipante, incluso il gruppo placebo, ha ricevuto lo stesso intervento sullo stile di vita: counseling nutrizionale regolare orientato verso una dieta sana e le linee guida sull'attività fisica, senza un obiettivo calorico prescritto. Poiché il counseling era identico in tutti i bracci, le differenze isolano l'effetto aggiuntivo del farmaco rispetto ad esso: meno 24,2% del peso corporeo alla dose di 12 mg contro meno 2,1% con placebo a 48 settimane, con almeno il 5% di perdita di peso raggiunto dal 100% del gruppo a 12 mg contro il 27% del placebo. Anche il programma di fase 3 TRIUMPH valuta retatrutide 'in associazione a una dieta sana e all'attività fisica' (articolo di disegno dello studio, PMID 41090431), sebbene non sia verificabile dall'articolo di disegno pubblicato se il counseling sullo stile di vita sia identico in tutti i bracci; i dati topline di TRIUMPH-1 (comunicato stampa dello sponsor, non ancora sottoposto a peer review) riportano meno 28,3% alla dose di 12 mg contro meno 2,2% con placebo a 80 settimane. Ne derivano due letture oneste. I bracci placebo mostrano che il solo counseling sullo stile di vita ha prodotto in queste popolazioni una perdita di circa il 2%, quindi l'effetto del farmaco domina l'aritmetica. Ma 'funziona senza alcuna attenzione alla dieta' non è mai stato testato, e il meccanismo (soppressione dell'appetito e dell'apporto energetico tramite GLP-1 e GIP, dispendio energetico tramite il recettore del glucagone) agisce comunque attraverso una riduzione dell'assunzione di cibo. Retatrutide rimane un composto sperimentale privo di autorizzazione all'immissione in commercio in qualsiasi paese; gli studi sono l'unico luogo in cui questi numeri esistono.

Retatrutide è mai stato studiato a dosi superiori ai 12 mg/settimana della sperimentazione più alta, e superare l'intervallo studiato comporta rischi noti?

Non è stato individuato alcuno studio sull'uomo pubblicato, registrato o con dati topline riportati a dosi superiori a 12 mg a settimana, aggiornato ad agosto 2026: non lo studio di fase 2 sull'obesità (bracci a 1, 4, 8 e 12 mg, PMID 37366315), non gli studi su diabete o MASLD, e nemmeno alcun braccio di fase 3 TRIUMPH; le ricerche mirate per qualsiasi studio sull'uomo a 15, 18 o 20 mg non danno risultati. Quindi i 'rischi noti sopra i 12 mg' non esistono come dati; ciò che esiste è la forma della curva fino a 12 mg, e indica una sola direzione: sia gli eventi gastrointestinali sia gli aumenti della frequenza cardiaca erano esplicitamente dose-dipendenti nella fase 2, le interruzioni per eventi avversi sono state del 6-16% nei bracci retatrutide di quello studio, e nei dati topline di TRIUMPH-1 gli abbandoni sono aumentati con la dose fino all'11,3% a 12 mg contro il 4,9% con placebo (dati topline, non ancora sottoposti a revisione paritaria). Estrapolare una curva di tollerabilità dose-dipendente oltre il suo limite misurato è esattamente il passo che gli studi non possono giustificare: l'efficacia sopra i 12 mg non è misurata, la tollerabilità sopra i 12 mg non è misurata, e gli esperimenti a dosi più alte della comunità non generano dati interpretabili perché nulla è controllato. Vale anche la pena ribadire, dal nostro articolo sulla titolazione, che gli studi hanno raggiunto i 12 mg attraverso mesi di escalation graduale, quindi anche la dose più alta studiata non è mai stata somministrata direttamente. Tutto ciò che supera i 12 mg a settimana è, in senso stretto, al di fuori dell'intera base di evidenze umane per questa molecola.

È vero che il recettore del glucagone di Retatrutide 'si attiva solo intorno a 4 mg', quindi una dose inferiore non produce alcun effetto su di esso?

La soglia indicata non è stata stabilita. Alla data del 2026-09-04, nessuno studio completato ha descritto una soglia in milligrammi nell'uomo alla quale inizi l'attività di retatrutide sperimentale sul recettore del glucagone (ricerca PubMed: '(retatrutide OR LY3437943) AND threshold[Title/Abstract]', 1 revisione non pertinente; ricerca ClinicalTrials.gov: 'retatrutide glucagon threshold', 0 studi). Nei saggi cellulari, l'articolo sulla scoperta afferma che LY3437943 'mostra un'attività bilanciata su GCGR e GLP-1R, ma una maggiore attività su GIPR' (PMID 35985340). Questo risultato in vitro non rappresenta una soglia settimanale in milligrammi. La stessa pubblicazione attribuisce l'aumento del dispendio energetico all'attività sul recettore del glucagone in topi obesi, non nell'uomo. Una pubblicazione sull'uomo descrive una farmacocinetica proporzionale alla dose (PMID 36354040), ma la farmacocinetica non identifica il momento in cui un recettore diventa attivo. In un sottostudio distinto sulla MASLD, la variazione relativa media del grasso epatico a 24 settimane è stata del -42,9 per cento con 1 mg, del -57,0 per cento con 4 mg e del +0,3 per cento con placebo (PMID 38858523); gli autori hanno messo in relazione le riduzioni del grasso epatico con la variazione del peso corporeo. Uno studio registrato elenca come esiti l'apporto calorico e il dispendio energetico nelle 24 ore, ma il relativo registro memorizzato nella cache non contiene risultati pubblicati (NCT06313528). Retatrutide non dispone di alcuna autorizzazione all'immissione in commercio. Non possiamo indicare se mantenere o aumentare una dose.

Dosaggio e titolazione del retatrutide nella ricerca clinica

Q: Perché lo studio è iniziato con una dose bassa anziché con la dose target?

La tollerabilità è la motivazione dichiarata per l'aumento graduale a tappe in questa classe di farmaci. Ciò che la pubblicazione di fase 2 stabilisce realmente è più circoscritto: gli eventi gastrointestinali erano correlati alla dose e «sono stati parzialmente attenuati con una dose iniziale più bassa». L'evidenza riguarda quindi la dose iniziale, non la velocità di aumento della dose; lo studio non ha mai confrontato tra loro diverse velocità di aumento.

Retatrutidemetabolic

Il primo peptide a tripla azione per la gestione del peso che agisce su tre recettori contemporaneamente: GLP-1, GIP e glucagone. Risultati eccezionali nei trial di Fase 2 - fino al 24% di riduzione del peso. Il peptide metabolico piu avanzato disponibile.

Retatrutide (LY-3437943) è un agonista sperimentale del triplo recettore ormonale a somministrazione settimanale che attiva i recettori GLP-1, GIP e glucagone. I dati clinici pubblicati descrivono un approccio strutturato di aumento graduale della dose utilizzato durante l'inizio del trattamento. Questo articolo riassume i punti relativi al dosaggio e alla farmacocinetica ricavati dagli studi pubblicati sul retatrutide e li confronta con gli schemi di aumento graduale riportati in etichetta per semaglutide e tirzepatide.

I rapporti degli studi pubblicati da Lilly descrivono l'uso sperimentale del retatrutide nell'ambito di sperimentazioni cliniche. Non stabiliscono un protocollo generale di ricostituzione o conservazione per prodotti liofilizzati al dettaglio di terze parti.

Farmacocinetica del retatrutide

Gli studi pubblicati di fase 1 e fase 2 supportano la somministrazione sottocutanea una volta alla settimana. Le stime farmacocinetiche specifiche, come l'emivita e la proporzionalità della dose, provengono dal primo studio a dosi multiple ascendenti, non dallo studio di fase 2 sull'obesità.

Parametro	Valore	Fonte
Emivita (t1/2)	Circa 6 giorni	Urva et al., Lancet 2022
Via di somministrazione	Iniezione sottocutanea	Urva et al., Lancet 2022; Jastreboff et al., NEJM 2023; Lilly FAQ
Intervallo di dosaggio	Una volta alla settimana negli studi pubblicati di fase 1b e fase 2	Urva et al., Lancet 2022; Jastreboff et al., NEJM 2023; Lilly FAQ
Esposizione	Farmacocinetica dose-proporzionale nello studio di fase 1b	Urva et al., Lancet 2022

Emivita (t1/2)

Valore: Circa 6 giorni
Fonte: Urva et al., Lancet 2022

Via di somministrazione

Valore: Iniezione sottocutanea
Fonte: Urva et al., Lancet 2022; Jastreboff et al., NEJM 2023; Lilly FAQ

Intervallo di dosaggio

Valore: Una volta alla settimana negli studi pubblicati di fase 1b e fase 2
Fonte: Urva et al., Lancet 2022; Jastreboff et al., NEJM 2023; Lilly FAQ

Esposizione

Valore: Farmacocinetica dose-proporzionale nello studio di fase 1b
Fonte: Urva et al., Lancet 2022

L'emivita di circa 6 giorni è coerente con uno schema settimanale. Lo studio di fase 2 sull'obesità ha poi applicato intervalli di 4 settimane tra i passaggi di aumento della dose, ma quello studio va citato per lo schema in sé, non come fonte primaria delle stime farmacocinetiche riportate sopra.

Schema di titolazione dagli studi clinici pubblicati

Lo studio randomizzato di fase 2 sull'obesità (Jastreboff AM et al., N Engl J Med 2023, PMID 37366315, registrato come NCT04881760) ha riportato diversi gruppi di dose. Nel braccio da 12 mg, i partecipanti hanno seguito uno schema di aumento graduale a tappe:

Dose iniziale: 2 mg una volta alla settimana
Aumento graduale: dosi più elevate introdotte a intervalli di 4 settimane
Dose target: 12 mg una volta alla settimana

Questo schema è stato utilizzato in un contesto di sperimentazione clinica. Nel report della fase 2, gli eventi avversi gastrointestinali sono risultati correlati alla dose e sono stati parzialmente attenuati da una dose iniziale più bassa.

Tabella di dosaggio: panoramica settimana per settimana

La tabella seguente riflette lo schema di aumento graduale riportato per il regime da 12 mg nello studio di fase 2 (NCT04881760). La registrazione dello studio descrive quel braccio testualmente come: «I partecipanti hanno ricevuto una dose iniziale di 2 mg di LY3437943, seguita da 4 mg di LY3437943, 8 mg di LY3437943 e infine 12 mg di LY3437943, somministrati come iniezione SC QW». L'aumento graduale è avvenuto ogni 4 settimane per un massimo di 12 settimane.

Settimana	Dose (s.c., una volta alla settimana)	Fase	Note
1	2 mg	Dose iniziale	Inizio del trattamento
2	2 mg	Dose iniziale
3	2 mg	Dose iniziale
4	2 mg	Dose iniziale	Fine del primo intervallo di 4 settimane
5	4 mg	Aumento 1	Primo aumento di dose
6	4 mg	Aumento 1
7	4 mg	Aumento 1
8	4 mg	Aumento 1	Fine del secondo intervallo di 4 settimane
9	8 mg	Aumento 2	Secondo aumento di dose
10	8 mg	Aumento 2
11	8 mg	Aumento 2
12	8 mg	Aumento 2	Fine del terzo intervallo di 4 settimane
13+	12 mg	Dose di mantenimento	Dose target assegnata

Dose (s.c., una volta alla settimana): 2 mg
Fase: Dose iniziale
Note: Inizio del trattamento

Dose (s.c., una volta alla settimana): 2 mg
Fase: Dose iniziale
Note

Dose (s.c., una volta alla settimana): 2 mg
Fase: Dose iniziale
Note

Dose (s.c., una volta alla settimana): 2 mg
Fase: Dose iniziale
Note: Fine del primo intervallo di 4 settimane

Dose (s.c., una volta alla settimana): 4 mg
Fase: Aumento 1
Note: Primo aumento di dose

Dose (s.c., una volta alla settimana): 4 mg
Fase: Aumento 1
Note

Dose (s.c., una volta alla settimana): 4 mg
Fase: Aumento 1
Note

Dose (s.c., una volta alla settimana): 4 mg
Fase: Aumento 1
Note: Fine del secondo intervallo di 4 settimane

Dose (s.c., una volta alla settimana): 8 mg
Fase: Aumento 2
Note: Secondo aumento di dose

Dose (s.c., una volta alla settimana): 8 mg
Fase: Aumento 2
Note

Dose (s.c., una volta alla settimana): 8 mg
Fase: Aumento 2
Note

Dose (s.c., una volta alla settimana): 8 mg
Fase: Aumento 2
Note: Fine del terzo intervallo di 4 settimane

13+

Dose (s.c., una volta alla settimana): 12 mg
Fase: Dose di mantenimento
Note: Dose target assegnata

Durata totale della titolazione fino a 12 mg: 12 settimane.

Lo stesso studio ha esaminato anche dosi target più basse. L'evidenza pubblicata supporta quindi più di un percorso di dosaggio per il retatrutide, a seconda del braccio dello studio.

Dose iniziale e tollerabilità

Gli studi pubblicati sul retatrutide, come le etichette approvate di semaglutide e tirzepatide, utilizzano un aumento graduale della dose anziché un'esposizione immediata alla dose piena. La tollerabilità è la motivazione dichiarata. È importante essere precisi su cosa mostrano realmente i dati: la pubblicazione di fase 2 riporta che gli eventi gastrointestinali erano correlati alla dose e «sono stati parzialmente attenuati con una dose iniziale più bassa». Lo studio non ha confrontato tra loro diverse velocità di aumento della dose, quindi l'effetto indipendente della velocità di aumento non è mai stato testato.

Tollerabilità gastrointestinale

Nello studio di fase 2, gli eventi avversi più comunemente riportati erano gastrointestinali, tra cui:

nausea
diarrea
vomito
stitichezza

Nell'abstract pubblicato della fase 2, questi eventi sono stati descritti come correlati alla dose, per lo più da lievi a moderati, e parzialmente attenuati con una dose iniziale più bassa. Questo articolo non riporta le percentuali esatte degli eventi perché tali cifre dipendono dalla popolazione analizzata, dal braccio di dose e dalla finestra temporale utilizzata nella pubblicazione di origine.

Contesto meccanicistico

Il retatrutide coinvolge tre vie di segnalazione metaboliche, una in più rispetto al tirzepatide e due in più rispetto al semaglutide. Si tratta di una differenza meccanicistica, che di per sé non stabilisce nulla riguardo alla tollerabilità. Ciò che è documentato è semplicemente il disegno dello studio: la fase 2 ha utilizzato una titolazione graduale anziché un'esposizione immediata alla dose più alta.

La soglia del glucagone a 4 mg: cosa mostrano i dati sulla risposta alla dose e sull'appetito

Nei forum di ricerca ricorrono due affermazioni riguardo a un numero: che il braccio del recettore del glucagone di retatrutide si attivi solo in prossimità di 4 mg alla settimana, lasciando le dosi inferiori ai bracci GLP-1 e GIP, e che oltre tale dose la soppressione dell'appetito svanisca. La letteratura pubblicata non dimostra né l'una né l'altra.

In vitro la molecola "mostra un'attività bilanciata su GCGR e GLP-1R, ma una maggiore attività su GIPR" (Coskun T et al., Cell Metab 2022, PMID 35985340). Si tratta di potenza relativa, non di un punto di attivazione o disattivazione. Il dato sul peso corporeo dello stesso articolo, "potenziato dall'aggiunta degli aumenti del dispendio energetico mediati da GCGR alla riduzione dell'apporto calorico determinata da GIPR e GLP-1R", proviene da topi obesi. Alla data di 2026-09-04, nessuno studio completato ha indicato una dose in milligrammi alla quale inizi l'attività del recettore del glucagone per questo composto sperimentale (ricerche PubMed: 'retatrutide AND (threshold OR receptor occupancy)' e '(retatrutide OR LY3437943) AND threshold[tiab]', entrambe restituiscono solo PMID 42649514; ricerca ClinicalTrials.gov: 'retatrutide AND glucagon AND threshold', nessuno studio).

Il valore di 4 mg si adatta meglio allo schema delle dosi che alla biologia. Lo studio di fase 2 sul diabete di tipo 2 ha randomizzato dosi di mantenimento di 0,5 mg, 4 mg, 8 mg e 12 mg (Rosenstock J et al., Lancet 2023, PMID 37385280, NCT04867785), quindi non vi è alcuna dose tra 0,5 mg e 4 mg. In quella popolazione il peso corporeo è diminuito in modo dose-dipendente a 36 settimane del 3,19 per cento con 0,5 mg, del 7,92 per cento e del 10,37 per cento nei due bracci da 4 mg, del 16,81 per cento e del 16,34 per cento nei due bracci da 8 mg e del 16,94 per cento con 12 mg, rispetto al 3,00 per cento con placebo. Solo con 4 mg e dosi superiori tali diminuzioni sono state significativamente maggiori rispetto al placebo. Il relativo sottostudio sulla composizione corporea ha riportato una riduzione percentuale rispetto al basale della massa grassa totale alla settimana 36 del 4,9 per cento con 0,5 mg, del 15,2 per cento con 4 mg aggregati, del 26,1 per cento con 8 mg aggregati e del 23,2 per cento con 12 mg, rispetto al 4,5 per cento con placebo (Coskun T et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2025, PMID 40609566).

Sotto i 4 mg i risultati non sono assenti. Il sottostudio sul grasso epatico dello studio di fase 2 sull'obesità (NCT04881760) ha riportato una variazione relativa media del grasso epatico a 24 settimane del -42,9 per cento con 1 mg rispetto al +0,3 per cento con placebo, per tutte le dosi P<0,001 rispetto al placebo (Sanyal AJ et al., Nat Med 2024, PMID 38858523). L'articolo ha messo in relazione tali riduzioni con il peso corporeo, il grasso addominale e i parametri metabolici, non con un recettore specifico.

L'ipotesi relativa all'appetito non regge meglio. Nello studio di fase 2 sull'obesità, i punteggi relativi alla fame percepita e alla disinibizione sono diminuiti significativamente più che con il placebo in ogni gruppo di dose di retatrutide alle settimane 24 e 48, p < 0,01 per tutti i confronti, e le diminuzioni "sono apparse generalmente dose-dipendenti, in particolare per la disinibizione" (Kanu C et al., Diabetes Obes Metab 2025, PMID 40735804). Analisi esplorative prespecificate su 275 adulti con diabete di tipo 2 hanno riportato miglioramenti maggiori rispetto al placebo nella Fame percepita e nella Disinibizione dell'Inventario alimentare con 8 mg e 12 mg, alle settimane 24 e 36 (Kanu C et al., Diabetes Obes Metab 2025, PMID 40916752). Entrambi sono valori medi di gruppo, non traiettorie individuali.

Alla data di 2026-09-04, nessuno studio completato ha riportato dati sull'uomo che separino la componente dell'apporto calorico da quella del dispendio energetico (ricerca PubMed: 'retatrutide AND ("energy expenditure" OR "indirect calorimetry" OR "resting metabolic rate")', 8 risultati; ricerca ClinicalTrials.gov: 'retatrutide AND energy expenditure', 1 studio). Tale studio, NCT06313528, è uno studio di fase 1 con 85 partecipanti, completato il 26 agosto 2025, con l'apporto calorico come esito primario e il dispendio energetico nelle 24 ore come esito secondario, senza risultati pubblicati.

Retatrutide resta sperimentale. Nello studio di fase 2 sull'obesità i partecipanti sono stati randomizzati a una dose obiettivo fissa anziché aumentare la dose in base all'effetto (NCT04881760), quindi mantenere una dose bassa perché la soppressione dell'appetito sembrava già completa non costituiva un braccio dello studio. Se aumentare la dose o mantenerla bassa è una decisione individuale alla quale le evidenze pubblicate non danno risposta.

L'appetito in prossimità dei passaggi di aumento della dose: cosa è stato misurato e quando

Le segnalazioni della comunità descrivono ciò che la tabella di aumento graduale della dose non può mostrare: fame o rumore alimentare più intensi dopo un aumento, distinti dalle segnalazioni sull'esordio e sulla fine della settimana trattate nel nostro articolo sull'andamento temporale. Nel nostro attuale corpus Reddit di 5761 post contenenti domande, 59 post di r/Retatrutide contengono sia un termine relativo alla fame o al rumore alimentare sia un termine relativo all'aumento della dose o alla titolazione.

Gli studi hanno misurato qualcosa di più circoscritto. Nello studio di fase 2 sull'obesità, i partecipanti "hanno completato l'Inventario alimentare a 51 item al basale, alle settimane 24 e 48", quindi entrambe le rilevazioni durante il trattamento sono avvenute dopo la conclusione dell'aumento graduale della dose; i punteggi relativi alla fame percepita e alla disinibizione sono diminuiti più che con il placebo in tutti i gruppi di dose di retatrutide a entrambe le visite (p < 0,01 per tutti i confronti); gli autori osservano che "il ritardo dell'effetto del trattamento per il gruppo da 12 mg potrebbe essere derivato dalla lunga titolazione della dose" (PMID 40735804). Nello studio di fase 2 sul diabete di tipo 2, i punteggi della scala analogica visiva dell'appetito in 275 adulti sono stati rilevati dopo 24 e 36 settimane; retatrutide a 4 mg o più ha prodotto alla settimana 24 riduzioni maggiori rispetto al basale dell'appetito complessivo, della fame e del consumo alimentare prospettico rispetto al placebo (tutti p <0,05), in un'analisi esplorativa prespecificata (PMID 40916752). Entrambi sono valori medi di gruppo rilevati in visite prestabilite, non confronti intraindividuali tra passaggi.

Alla data del 2026-09-04, nessuno studio completato ha riportato valutazioni dell'appetito o della fame misurate prima e dopo un singolo passaggio di aumento della dose di retatrutide (ricerca PubMed: retatrutide AND (appetite OR hunger) AND ("dose escalation" OR titration), 0 record; ricerca ClinicalTrials.gov: retatrutide, 33 studi registrati, esiti esaminati per termini relativi ad appetito, fame, alimentazione e assunzione di cibo). NCT06313528 elenca un esito relativo all'appetito in uno studio di fase 1 sull'apporto calorico e sul dispendio energetico condotto su 85 partecipanti sottoposti a restrizione calorica, completato il 26 agosto 2025, senza risultati pubblicati.

Tre risultati documentati si affiancano a questa osservazione senza confermarla:

Deficit energetico: in 50 pazienti sovrappeso o obesi sottoposti per 10 settimane a una dieta a contenuto energetico molto basso, senza farmaci, la perdita di peso media è stata di 13,5 kg (SE 0,5), l'appetito soggettivo è aumentato a 10 settimane (P<0,001) e la fame differiva dal basale a 62 settimane (PMID 22029981); il nostro articolo sul recupero del peso tratta questa controregolazione.
Braccio relativo al recettore del glucagone: nei topi obesi, la perdita di peso "è stata incrementata aggiungendo gli aumenti del dispendio energetico mediati da GCGR alla riduzione dell'apporto calorico indotta da GIPR e GLP-1R" (PMID 35985340), dato preclinico, non una misurazione nell'uomo di un aumento della dose.
Carico di allenamento: una revisione sistematica di 103 studi su adulti sani non ha trovato evidenze coerenti del fatto che l'esercizio fisico influisca sull'apporto energetico o di macronutrienti (PMID 24454704).

Decidere se mantenere un passaggio o continuare ad aumentare la dose è una decisione posologica a cui non si può rispondere qui: per questo composto sperimentale, la sequenza di aumento è stata assegnata per braccio nel registro (NCT04881760) e la ricerca PubMed sopra riportata non restituisce alcun rapporto che utilizzi le valutazioni dell'appetito come criterio per l'aumento della dose.

Confronto degli schemi di dosaggio: semaglutide, tirzepatide, retatrutide

Il confronto seguente affianca le etichette dei prodotti approvati a un regime sperimentale di sperimentazione clinica:

le righe di semaglutide e tirzepatide riassumono gli attuali schemi di aumento graduale riportati in etichetta dalla FDA per i prodotti approvati
il retatrutide riassume lo schema pubblicato della sperimentazione clinica per un farmaco sperimentale

Parametro	Semaglutide (iniezione Wegovy)	Tirzepatide (Zepbound)	Retatrutide
Stato di sviluppo	Prodotto approvato dalla FDA	Prodotto approvato dalla FDA	Farmaco sperimentale
Recettori	GLP-1	GLP-1 + GIP	GLP-1 + GIP + glucagone
Dose iniziale	0,25 mg	2,5 mg	2 mg
Dose target illustrativa	2,4 mg	15 mg	12 mg in un braccio di fase 2
Passaggi di titolazione	0,25 -> 0,5 -> 1,0 -> 1,7 -> 2,4 mg	2,5 -> 5 -> 7,5 -> 10 -> 12,5 -> 15 mg	2 -> 4 -> 8 -> 12 mg
Intervallo per passaggio	4 settimane	Almeno 4 settimane	4 settimane nello schema pubblicato di fase 2
Intervallo di dosaggio	Una volta alla settimana	Una volta alla settimana	Una volta alla settimana

Stato di sviluppo

Semaglutide (iniezione Wegovy): Prodotto approvato dalla FDA
Tirzepatide (Zepbound): Prodotto approvato dalla FDA
Retatrutide: Farmaco sperimentale

Recettori

Semaglutide (iniezione Wegovy): GLP-1
Tirzepatide (Zepbound): GLP-1 + GIP
Retatrutide: GLP-1 + GIP + glucagone

Dose iniziale

Semaglutide (iniezione Wegovy): 0,25 mg
Tirzepatide (Zepbound): 2,5 mg
Retatrutide: 2 mg

Dose target illustrativa

Semaglutide (iniezione Wegovy): 2,4 mg
Tirzepatide (Zepbound): 15 mg
Retatrutide: 12 mg in un braccio di fase 2

Passaggi di titolazione

Semaglutide (iniezione Wegovy): 0,25 -> 0,5 -> 1,0 -> 1,7 -> 2,4 mg
Tirzepatide (Zepbound): 2,5 -> 5 -> 7,5 -> 10 -> 12,5 -> 15 mg
Retatrutide: 2 -> 4 -> 8 -> 12 mg

Intervallo per passaggio

Semaglutide (iniezione Wegovy): 4 settimane
Tirzepatide (Zepbound): Almeno 4 settimane
Retatrutide: 4 settimane nello schema pubblicato di fase 2

Intervallo di dosaggio

Semaglutide (iniezione Wegovy): Una volta alla settimana
Tirzepatide (Zepbound): Una volta alla settimana
Retatrutide: Una volta alla settimana

Questa tabella non va letta come una classifica comparativa di efficacia testa a testa. È soltanto un confronto degli schemi di somministrazione. Il retatrutide rimane inoltre sperimentale. Le FAQ pubbliche di Lilly affermano che il retatrutide non è disponibile per uso pubblico ed è attualmente studiato in sperimentazioni cliniche di fase 3.

Formulazione e ricostituzione: cosa i dati pubblicati degli studi non mostrano

Le pubblicazioni cliniche disponibili sul retatrutide non forniscono un protocollo generalizzabile per la ricostituzione di flaconcini liofilizzati al dettaglio con acqua batteriostatica. Questa distinzione è importante perché:

Lilly descrive il retatrutide come un farmaco sperimentale disponibile attraverso il proprio programma di sviluppo clinico, non come un prodotto commerciale approvato
i report degli studi pubblicati riassumono il dosaggio e i risultati, ma non stabiliscono un metodo standard di preparazione o gestione per prodotti di terze parti
la concentrazione specifica del prodotto, gli eccipienti, i controlli di sterilità e le istruzioni di conservazione possono variare tra i fornitori

Per questo motivo, un articolo di ricerca basato sull'evidenza pubblicata degli studi non dovrebbe presentare una tabella di ricostituzione con acqua batteriostatica come se facesse parte del protocollo clinico di Lilly.

Avvertenza su conservazione e gestione

La stessa limitazione si applica alle affermazioni sulla conservazione. Le fonti di sperimentazione clinica pubblicate citate qui non forniscono uno standard generale di conservazione per i flaconcini di retatrutide ricostituiti venduti commercialmente. Qualsiasi istruzione di gestione o conservazione dovrebbe provenire dalla documentazione specifica del produttore e dalle procedure operative standard di laboratorio, non da inferenze basate sulle pubblicazioni degli studi Lilly.

Ambito dell'evidenza pubblicata

Le fonti pubblicate sul retatrutide citate qui supportano tre punti circoscritti rilevanti per il dosaggio:

gli studi clinici pubblicati hanno utilizzato la somministrazione sottocutanea una volta alla settimana
lo studio di fase 2 sull'obesità ha utilizzato un aumento graduale a tappe fino alla dose target assegnata
le pubblicazioni cliniche non forniscono un protocollo generale per la ricostituzione, la conservazione o la pianificazione dell'approvvigionamento di flaconcini di terze parti

I dettagli operativi più ampi dovrebbero provenire da documenti specifici dello studio, materiali del produttore e procedure istituzionali, e non da inferenze basate esclusivamente sulle pubblicazioni degli studi.

Conclusione

L'evidenza pubblicata sul retatrutide supporta un approccio di aumento graduale a tappe, con somministrazione settimanale, nella ricerca clinica, con il regime da 12 mg di fase 2 che procede da 2 mg a 4 mg a 8 mg a 12 mg a intervalli di 4 settimane. Le fonti disponibili supportano anche un linguaggio cauto: il retatrutide rimane sperimentale, e i report degli studi pubblicati da Lilly non forniscono un protocollo standard di ricostituzione o conservazione per i flaconcini commerciali di terze parti.

Per i confronti degli schemi di dosaggio nell'ambito delle incretine, le etichette dei prodotti approvati e i regimi sperimentali degli studi dovrebbero essere citati separatamente e interpretati secondo i propri termini.

-> Prodotto di ricerca: Retatrutide

Questo articolo è destinato esclusivamente a scopi informativi nell'ambito della ricerca scientifica. Non fornisce consulenza medica e non descrive un protocollo di prescrizione approvato.

Domande frequenti

Riferimenti

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Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514-526. PMID 37366315. ClinicalTrials.gov NCT04881760.
Eli Lilly and Company. What to know about retatrutide.
U.S. FDA. Wegovy prescribing information.
U.S. FDA. Zepbound prescribing information.
Coskun T, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022;34(9):1234-1247.e9. PMID 35985340.
Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. 2023;402(10401):529-544. PMID 37385280.
Coskun T, et al. Effects of retatrutide on body composition in people with type 2 diabetes: a substudy of a phase 2, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(8):674-684. PMID 40609566.
Kanu C, et al. Association between patient-reported eating behaviours and weight change: Secondary analyses of a randomized, double-blind trial comparing retatrutide and placebo in people with obesity or overweight. Diabetes Obes Metab. 2025;27(10):6088-6091. PMID 40735804.
Kanu C, et al. Appetite, eating attitudes, and eating behaviours during treatment with retatrutide in adults with type 2 diabetes: Results of a phase 2 study. Diabetes Obes Metab. 2025;27(12):6988-6998. PMID 40916752.
ClinicalTrials.gov. NCT06313528: A Randomized, Double-Blind, Phase 1 Study to Investigate the Effect of LY3437943 Versus Placebo on Calorie Intake and Energy Expenditure in Participants With Obesity Under Calorie Restriction.

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