GLP-1 en Alzheimer: waarom de EVOKE-studie 2025 mislukte

Eind 2025 leverden Novo Nordisk en een internationaal netwerk van studiecentra het belangrijkste negatieve resultaat van het GLP-1-onderzoek dit jaar af. De fase-3-studies EVOKE en EVOKE+ testten oraal semaglutide bij patiënten met vroege ziekte van Alzheimer. Geen van beide studies toonde een significant voordeel ten opzichte van placebo op het primaire cognitieve eindpunt. Het programma werd gestaakt.

Dit artikel breekt met het GLP-1-Alzheimer-verhaal dat sinds 2023 circuleert in de vakpers en sensatiekoppen. Het plaatst het EVOKE-resultaat in de context van andere mislukte neuroprotectiestudies met incretinen, legt uit waarom de onderliggende hypothese plausibel was, en laat zien hoe een werkelijk positieve cognitieve studie eruitziet met een volledig ander peptide. Voor de Europese peptide-onderzoeksgemeenschap is EVOKE een casestudy in eerlijke evidentie-evaluatie, geen leedvermaak.

Waarom de hype überhaupt ontstond

De speculatie dat GLP-1-agonisten de cognitieve achteruitgang zouden kunnen vertragen, kwam niet uit het niets. Ze rustte op drie pijlers, elk op zich plausibel.

Ten eerste het epidemiologische signaal. Een retrospectieve cohortstudie van Wang et al., gepubliceerd in 2024 in Alzheimer's & Dementia, analyseerde claimsgegevens van meer dan een miljoen patiënten en vond een significant lager risico op nieuw gediagnosticeerde ziekte van Alzheimer bij diabetici op GLP-1-therapie vergeleken met andere antidiabetische regimes. Tang et al. repliceerden vergelijkbare signalen in een JAMA Neurology-publicatie van hetzelfde jaar. Beide werken waren methodologisch solide, maar beide waren observationeel.

Ten tweede de mechanistische hypothese. Diabetes type 2 en obesitas zijn goed gevestigde risicofactoren voor Alzheimer. Breininsulineresistentie, chronische neuro-inflammatie en cerebrovasculaire schade overlappen met de pathofysiologische signatuur van Alzheimer-pathologie. Een geneesmiddel dat alle drie aanpakt leek biologisch vanzelfsprekend. Daarnaast toonden preklinische studies gedeeltelijke passage van GLP-1-agonisten door de bloed-hersenbarrière, GLP-1-receptoren in de hippocampus en ontstekingsremmende effecten in microglia.

Ten derde het succes in andere indicaties. SELECT voor cardiovasculaire gebeurtenissen, FLOW voor nierbescherming, STEP-HFpEF voor hartfalen. Semaglutide had tussen 2023 en 2025 een bijna ononderbroken reeks positieve fase-3-resultaten in nieuwe indicaties. De verwachting van opnieuw een multiplicatoreffect bij Alzheimer was dienovereenkomstig hoog.

Opzet van EVOKE en EVOKE+

Novo Nordisk startte in 2021 twee parallelle fase-3-programma's met vrijwel identieke opzet. Samen rekruteerden EVOKE (NCT04777396) en EVOKE+ (NCT04777409) ongeveer 3.840 patiënten.

De keuze voor het orale formaat was strategisch. Injecteerbaar semaglutide heeft sterkere gewichtsverliesdata, maar de orale versie laat continue dagelijkse blootstelling toe, wat theoretisch gunstiger zou kunnen zijn voor neuroprotectieve effecten. De populatie werd bewust beperkt tot een vroeg ziektestadium, een benadering die na jaren van teleurstelling met anti-amyloïde therapieën bij gevorderde ziekte standaard is geworden.

De resultaten: geen significant voordeel

Eind 2025 publiceerde Novo Nordisk de topline-resultaten in een persbericht. Science behandelde de context uitgebreid (Science, 2025).

Het primaire eindpunt, verandering op de CDR-SB-schaal in week 104, verschilde niet significant tussen oraal semaglutide en placebo. De CDR-SB-waarde steeg in beide armen in het verwachte tempo, het verschil tussen de groepen was te klein om klinische relevantie te ondersteunen. Secundaire cognitieve eindpunten zoals ADAS-Cog en functionele eindpunten zoals ADCS-ADL toonden ook geen klinisch relevante scheiding.

De biomarkerdata waren interessant. Individuele signalen op CSF p-Tau, amyloïde ratio en volumetrische MRI-parameters suggereerden biologische activiteit, echter zonder vertaling naar cognitief of functioneel voordeel. Dit is een bekend patroon uit de geschiedenis van Alzheimer-studies: biomarkerverschuivingen zonder klinische consequentie. Het programma werd beëindigd en semaglutide wordt niet verder ontwikkeld voor de ziekte van Alzheimer.

Waarom het waarschijnlijk mislukte

Verschillende factoren zouden het resultaat kunnen verklaren. Geen is op zichzelf sluitend. Samen schetsen ze een consistenter beeld.

De passage van semaglutide door de bloed-hersenbarrière is minimaal. PET-studies met radio-gelabelde semaglutide tonen signaal in circumventriculaire organen en geselecteerde hersenstamregio's, maar de penetratie in corticaal en hippocampaal weefsel, waar Alzheimer-pathologie zich concentreert, is laag. Elk neuroprotectief effect moet daarom hetzij via indirecte routes (vasculair, inflammatoir, metabool) gemedieerd worden, hetzij de minimale directe blootstelling moet volstaan.

De dosering was geoptimaliseerd voor metabool effect, niet voor een hypothetische CZS-werking. 14 mg oraal semaglutide komt in systemische blootstelling ruwweg overeen met de lagere subcutane dosis. Of hogere doses de CZS-blootstelling klinisch relevant zouden hebben verschoven is een open vraag, maar de tolerantiecorridor van semaglutide wordt beperkt door gastro-intestinale bijwerkingen.

Het ziektestadium is mogelijk nog steeds te laat. Amyloïde pathologie begint decennia vóór klinische symptomen. Tegen de tijd dat patiënten de MCI-diagnose krijgen, is het neuronale netwerk al structureel veranderd. Mechanistische interventies die steunen op metabole meewinden vereisen waarschijnlijk een veel eerdere interventie, waarvoor momenteel geen praktisch screeningsmodel bestaat.

Het mechanisme zelf kan verkeerd uitgelijnd zijn geweest. Insulineresistentie en neuro-inflammatie zijn risicofactoren, maar de causale keten van perifere GLP-1-signalering naar synaptische functiebehoud is multi-stap en broos. Elke stap mag slechts minimaal efficiëntieverlies hebben opdat het eindvoordeel accumuleert. EVOKE toont dat dit in werkelijkheid niet genoeg is.

Context: andere mislukte GLP-1- en metabole neurostudies

EVOKE is niet de eerste negatieve studie van deze hypothese. De lijst is verrassend lang en is grotendeels over het hoofd gezien door het publiek.

ELAD met liraglutide. De ELAD-studie (Evaluating Liraglutide in Alzheimer's Disease) randomiseerde 204 patiënten met milde Alzheimer-dementie naar liraglutide of placebo gedurende 12 maanden. Gepubliceerd in 2024 in Alzheimer's & Dementia toonde ELAD geen significant verschil in het primaire cognitieve eindpunt. Sommige secundaire MRI-markers suggereerden minder volumeverlies, maar klinische vertaling ontbrak. ELAD was de eerste grotere GLP-1 cognitieve fase-2-studie met negatief resultaat en had een waarschuwingssignaal moeten zijn.

TOMMORROW met pioglitazon. De TOMMORROW-studie testte pioglitazon, een PPAR-γ-agonist met robuuste metabole effecten, bij patiënten met genetisch verhoogd Alzheimer-risico. De studie werd in 2018 vroegtijdig gestaakt wegens futiliteit. Pioglitazon had beschermende signalen getoond in observationele data die niet repliceerden in de RCT.

Intranasaal insuline. De SNIFF-studie met intranasaal insuline bij MCI en vroege Alzheimer-ziekte liep acht jaar en publiceerde in 2020 een teleurstellend primair resultaat. Post-hoc analyses toonden signalen in subgroepen, maar het primaire eindpunt werd niet bereikt.

Het patroon is duidelijk. Metabole interventies met plausibele mechanismen hebben herhaaldelijk de primaire eindpunten gemist in Alzheimer-RCT's. De epidemiologische signalen die elk van deze hypothesen voedden, hielden niet stand bij randomized testing.

Wat de evidentie werkelijk ondersteunt

De GLP-1-Alzheimer-hypothese is gefaald. Wat overblijft is de evidentie dat behandeling van metabole risicofactoren over de levensloop het Alzheimer-risico verlaagt. Dat is een andere bewering.

Lancet-commissies over modificeerbare dementierisicofactoren noemen diabetes type 2, obesitas op middelbare leeftijd en hypertensie als gevestigde risicofactoren. Agressieve behandeling van deze risicofactoren vermindert de Alzheimer-incidentie, zoals FINGER, LookAHEAD en andere leefstijlinterventiestudies hebben aangetoond. Semaglutide als potent antidiabeticum en gewichtsverminderend middel verlaagt deze risicofactoren en kan daarom plausibel deel uitmaken van een preventiestrategie.

De stap van preventie naar behandeling is echter kwalitatief anders. Wie twintig jaar slecht gecontroleerde diabetes en progressieve obesitas heeft, accumuleert cognitief risico over decennia. Een therapeutische interventie die deze curve rechttrekt, is niet gelijkwaardig aan een interventie in een brein dat al neurodegeneratieve veranderingen vertoont. EVOKE testte het laatste en toonde dat semaglutide die overgang niet kan maken.

Implicaties voor observationele studies

De meest opvallende les uit EVOKE is de discrepantie tussen observationele evidentie en RCT-resultaat. Wang 2024 en Tang 2024 hadden duidelijke risicoreducties getoond. EVOKE toont geen therapeutisch effect. Hoe verenigt zich dat?

Het antwoord ligt in confounding. Gebruikers van GLP-1-therapie verschillen systematisch van niet-gebruikers zelfs na statistische aanpassing. Ze zijn waarschijnlijk gezondheidsbewuster, adherenter aan andere medicatie, hebben betere toegang tot zorg en beter eetgedrag. Dat zijn precies de variabelen die ook het Alzheimer-risico beïnvloeden. Deel van het geobserveerde beschermende effect in claimsgegevens was waarschijnlijk een signaal voor het patiënttype, niet voor het medicijn.

Deze valkuil is eerder gezet, voor hormonale substitutietherapie en cardiovasculaire preventie, voor vitamine E bij dementie, en voor talrijke andere hypothesen. Epidemiologie plus plausibel mechanisme levert vaak een hypothese op, maar bijna nooit een causale conclusie. Pas RCT's verhelderen het effect. EVOKE is een schoolvoorbeeld van deze discrepantie.

Parallel: Tesamoreline Baker 2012 - hoe een positieve cognitieve studie eruitziet

Ter contrast loont het een peptide te bekijken dat daadwerkelijk cognitief voordeel heeft getoond in een gecontroleerde studie. Tesamoreline is een GHRH-analoog, mechanistisch geheel verschillend van GLP-1.

Baker et al. publiceerden in 2012 in Archives of Neurology een gerandomiseerde studie met tesamoreline bij oudere volwassenen met MCI en cognitief gezonde controles. Deelnemers kregen 20 weken subcutane tesamoreline of placebo. Primair eindpunt was verandering in cognitieve testbatterijen, secundaire eindpunten omvatten IGF-1, lichaamsparameters en MR-spectroscopie. Resultaten toonden significante verbeteringen in executieve functies en verbaal geheugen met tesamoreline versus placebo, met effectgroottes tussen 0,03 en 0,002 op gestandaardiseerde schalen. IGF-1 steeg 117 procent. Een vervolgstudie van Friedman et al. 2013 in JAMA Neurology bevestigde MR-spectroscopische veranderingen consistent met GABAerge modulatie.

De Baker-studie is klein (n ongeveer 137), niet eenduidig gerepliceerd en de effectgroottes zijn gematigd. Maar ze bereikt wat EVOKE niet bereikte: een positief cognitief signaal op een vooraf gedefinieerd eindpunt. Cruciaal is dat het mechanisme anders is. Tesamoreline werkt via de GH-IGF-1-as en heeft directe effecten op hippocampale groei en synaptogenese in preklinische modellen. De causale keten is korter en robuuster, de interventie werd toegepast bij patiënten zonder amyloïde pathologie.

Dit betekent niet dat tesamoreline een Alzheimer-geneesmiddel is. Het betekent hoe een positieve peptide cognitieve studie eruitziet en welke vragen ze nog openlaat. Voor onderzoekers die geïnteresseerd zijn in de gestabiliseerde GHRH-analoog gebruikt in Baker 2012, zie Tesamoreline.

Wat dit betekent voor de peptide-onderzoeksgemeenschap

De GLP-1-Alzheimer-hypothese is dood. Dat is goed nieuws, niet omdat het resultaat negatief was, maar omdat het zuiver is getest. Voor de Europese peptide-onderzoeksgemeenschap betekent dit twee dingen.

Ten eerste, eerlijkheid in peptide-onderzoek is een echte differentiator. Veel aanbieders in deze markt werken met citeerbare maar niet-gecontextualiseerde referenties, met observationele data verkocht als evidentie, met preklinische resultaten gepresenteerd als klinisch relevant. De RCT-kaart is gecompliceerder. Wie differentieert, toont meer expertise, niet minder.

Ten tweede, het semaglutide-dossier blijft indrukwekkend ondanks EVOKE. De cardiovasculaire, renale en hartfalengegevens zijn robuust. Wat verdwijnt is de Alzheimer-hoop, die vanaf het begin speculatief was. Voor een totaaloverzicht van de semaglutide-evidentiebasis zie Semaglutide Wetenschap 2026.

EVOKE is geen smet op semaglutide. Het is een grens, duidelijk getrokken door een goed uitgevoerde RCT. Precies zo werkt wetenschap. Voor onderzoekers die werken met de momenteel meest potente triple-agonist (GLP-1/GIP/glucagon), ondersteund door de fase-3-data van TRIUMPH-4, zie Retatrutide.