AOD-9604: Co badacze powinni wiedziec o tym fragmencie hGH
AOD-9604 (fragment hGH 176-191) do badan: mechanizm dzialania, dane kliniczne, profil bezpieczenstwa i roznice w porownaniu z pelnym hormonem wzrostu.
AOD-9604 to syntetyczny peptyd pochodny aminokwasow 176-191 ludzkiego hormonu wzrostu (hGH). Nazwa oznacza "Anti-Obesity Drug 9604". Zostal opracowany w latach 90. na Monash University w Melbourne w celu wyizolowania efektow lipolitycznych hGH bez wywoływania zwiazanych ze wzrostem i diabetogennych dzialan niepozadanych pelnego hormonu.
Zmodyfikowany fragment hGH (176–191) badany w kontekście metabolizmu tłuszczów i lipolizy. Oddziałuje z receptorami beta-3 adrenergicznymi bez efektów wzrostowych.
Struktura i pochodzenie
Sekwencja aminokwasowa AOD-9604 to:
Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe
AOD-9604 sklada sie z 16 aminokwasow: reszt 177-191 z regionu C-koncowego hGH oraz reszty tyrozyny na koncu N-koncowym w celu stabilizacji. Wiazanie disiarczkowe miedzy dwoma resztami cysteiny (pozycje 7 i 14) jest niezbedne dla aktywnosci biologicznej.
Decydujace jest to, czego fragmentowi brakuje: miejsce wiazania 2 receptora hGH jest nieobecne w AOD-9604. Oznacza to, ze peptyd nie moze dimeryzoac i aktywowac receptora tak, jak robi to pelne hGH. Ta wlasciwosc strukturalna wyjasnia, dlaczego AOD-9604 nie zwieksza IGF-1, nie powoduje insulinoopornosci i nie promuje wzrostu tkanek.
Mechanizm dzialania
Efekt lipolityczny AOD-9604 dziala poprzez receptory beta-3 adrenergiczne na adipocytach. Kaskada sygnalowa prowadzi do podwyzszonych poziomow wewnatrzkomorkowego cAMP, co z kolei stymuluje rozklad tluszczu (lipolyze) i hamuje tworzenie nowego tluszczu (lipogeneze).
Zaleznosc od receptorow beta-3 wykazano u myszy knockout: zwierzeta pozbawione funkcjonalnych receptorow beta-3 nie wykazuja odpowiedzi lipolitycznej na AOD-9604 (Ng et al., 2001, Endocrinology). Potwierdza to, ze mechanizm jest specyficznie mediowany przez ten typ receptora.
Selektywne dzialanie
AOD-9604 zostal specjalnie zaprojektowany w celu wyizolowania wlasciwosci metabolizmu tluszczu hGH. W przeciwienstwie do pelnego hormonu nie wplywa na poziom glukozy we krwi, wrazliwosc na insuline ani poziomy IGF-1.
Badania kliniczne
Rozwoj kliniczny AOD-9604 byl prowadzony przez Metabolic Pharmaceuticals (Australia). Lacznie przeprowadzono szesc randomizowanych, kontrolowanych badan.
Badanie fazy II (12 tygodni)
W randomizowanym, podwojnie zaslonionym, kontrolowanym placebo badaniu trwajacym 12 tygodni, uczestnicy otrzymujacy 1 mg/dzien AOD-9604 stracili srednio 2,6 kg masy ciala w porownaniu z 0,8 kg w grupie placebo. Zaobserwowano rowniez poprawe profilu cholesterolu. Profil bezpieczenstwa byl bez zastrzezen.
Badanie fazy IIb (24 tygodnie, badanie OPTIONS)
Wieksze badanie OPTIONS objelo 536 otylych uczestnikow i testowalo nizsze dawki niz badanie fazy II. Wynik: przy wybranych dawkach nie mozna bylo wykazac statystycznie istotnej utraty masy ciala w porownaniu z placebo. Metabolic Pharmaceuticals zaprzestala rozwoju jako leku przeciw otylosci w 2007 roku.
Interpretacja wynikow badan
Dane kliniczne pokazuja wyrazny wzorzec: AOD-9604 jest dobrze tolerowany i bezpieczny (ponad 900 uczestnikow w szesciu kontrolowanych badaniach), ale jego skutecznosc jako doustnego leku przeciw otylosci w testowanych dawkach nie byla przekonujaca. Nie oznacza to, ze peptyd jest biologicznie nieaktywny - raczej ze wybrany sposob podania i dawkowanie byly niewystarczajace do zatwierdzenia klinicznego.
Profil bezpieczenstwa
Dane dotyczace bezpieczenstwa AOD-9604 sa niezwykle obszerne jak na peptyd badawczy. We wszystkich szesciu badaniach klinicznych (fazy I, IIa i IIb) z udzialem ponad 900 uczestnikow stwierdzono:
- Brak zmian w glukozie na czczo lub tolerancji glukozy
- Brak wplywu na wrazliwosc na insuline
- Brak podwyzszenia IGF-1
- Brak supresji osi podwzgorze-przysadka
- Brak wplywu na czynnosc tarczycy lub hormony rozrodcze
- Profil zdarzen niepozadanych nieodrozniany od placebo (Stier et al., Journal of Endocrinology and Metabolism)
Status GRAS
W 2021 roku AOD-9604 otrzymal status GRAS (Generally Recognized As Safe) od amerykanskiej FDA do stosowania jako skladnik zywnosciowy. Status ten opiera sie na caloksztalcie danych dotyczacych bezpieczenstwa z badan klinicznych. Wazne: GRAS nie oznacza zatwierdzenia terapeutycznego - jest to wylacznie klasyfikacja bezpieczenstwa.
Zatwierdzenie TGA w Australii
Australijska TGA (Therapeutic Goods Administration) zatwierdzila AOD-9604 do stosowania w preparatach do naprawy chrzastki. Zatwierdzenie to opiera sie na danych przedklinicznych dotyczacych regeneracji chrzastki w polaczeniu z korzystnym profilem bezpieczenstwa z badan klinicznych.
Status WADA
AOD-9604 znajduje sie na Liscie Substancji Zakazanych Swiatowej Agencji Antydopingowej (WADA) w kategorii "Hormony peptydowe, czynniki wzrostu, substancje pokrewne i mimetyki" (klasa S2). Jest to istotne dla badaczy w dziedzinie medycyny sportowej lub fizjologii wysilku.
AOD-9604 vs. pelne hGH
| Wlasciwosc | AOD-9604 | hGH (pelne) |
|---|---|---|
| Struktura | 16 aminokwasow (fragment C-koncowy) | 191 aminokwasow |
| Lipoliza | Tak (przez receptory beta-3) | Tak |
| Podwyzszenie IGF-1 | Nie | Tak |
| Insulinoopornosc | Nie | Tak (efekt diabetogenny) |
| Wzrost tkanek | Nie | Tak |
| Dimeryzacja receptora | Nie (brak miejsca wiazania 2) | Tak |
Kluczowa roznica: AOD-9604 oddziela efekt lipolityczny od reszty dzialan hGH. Dla badan jest to istotne, poniewaz umozliwia badanie szlakow metabolizmu tluszczu bez zaklocajacych efektow wzrostu i metabolizmu glukozy.
Badania nad chrzastka
Mniej znanym obszarem badan nad AOD-9604 jest regeneracja chrzastki. W kroliczym modelu choroby zwyrodnieniowej stawow (indukowanej kolagenaza) wstrzykniecie dosstawowe AOD-9604 wykazalo poprawe regeneracji chrzastki w porownaniu z nieleczonymi kontrolami (Annu Clin Lab Sci, 2015).
Polaczenie AOD-9604 z kwasem hialuronowym (KH) przynioslo w tym modelu lepsze wyniki niz kazda substancja osobno. Autorzy sugeruja efekt synergistyczny: KH chroni chondrocyty, podczas gdy AOD-9604 stymuluje produkcje proteoglikanow i kolagenu w komorkach chrzastki.
Mechanistycznie dane sugeruja, ze AOD-9604 nasleduje kaskady rozwojowe prowadzace do odtworzenia struktur chrzastki stawowej. Czy efekt ten przenosi sie na stawy ludzkie, jest przedmiotem trwajacych badan.
Stan badan nad chrzastka
Badania nad chrzastka z AOD-9604 sa na etapie przedklinicznym. Wyniki sa obiecujace, ale brakuje kontrolowanych badan na ludziach. Zatwierdzenie TGA w Australii opiera sie na tych danych przedklinicznych w polaczeniu z ustalonym profilem bezpieczenstwa.
Jakosc i zaopatrzenie
Testowanie czystosci
AOD-9604 klasy badawczej powinien miec czystosc co najmniej 98%. W PeptidesDirect kazda partia jest niezaleznie testowana przez Janoshik Analytical.
Pelny certyfikat analizy (COA) dla AOD-9604 musi zawierac: analize czystosci HPLC, spektrometrie masowa do potwierdzenia tozsamosci, zawartosc peptydu, wilgotnosc resztkowa i oznaczenie przeciwjonow.
Przechowywanie
Przechowywac AOD-9604 jako liofilizowany proszek w temperaturze -20 °C. Po rekonstytucji przechowywac w lodowce w temperaturze 2-8 °C i zuzyc w ciagu 2-4 tygodni.
Wysylka z UE: PeptidesDirect wysyla z UE. Bez cla, bez oplat importowych, dostawa w 2-3 dni robocze ze sledzeniem.
Czesto zadawane pytania
Zamow AOD-9604
Badacze zaopatrujacy sie w AOD-9604 powinni szukac niezaleznych testow czystosci, wysylki z UE i przejrzystych danych analitycznych.
Zmodyfikowany fragment hGH (176–191) badany w kontekście metabolizmu tłuszczów i lipolizy. Oddziałuje z receptorami beta-3 adrenergicznymi bez efektów wzrostowych.