Semax e Alzheimer: o que significa o estudo de placas amiloides de 2025

Um estudo de 2025 publicado em Acta Naturae relata um dos sinais mais marcantes até ao momento para um peptídeo intranasal num modelo de doença de Alzheimer. Em ratinhos transgénicos APPswe/PS1dE9/Blg, um modelo estabelecido da patologia beta-amiloide, 15 doses de Semax a 50 microgramas por quilograma reduziram as placas corticais num fator de 2,8 e as placas hipocampais num fator de 2,6 em comparação com controlos não tratados. A função cognitiva melhorou em paralelo. O efeito persistiu até fases de vida posteriores, dos 7,5 aos 8,5 meses.

O resultado provém de um estudo animal, não de um ensaio clínico. Ainda assim, recoloca a plausibilidade do Semax na investigação neurodegenerativa, sobretudo à luz de uma segunda publicação de 2025 que propõe um mecanismo molecular concreto: a quelação de cobre na beta-amiloide.

Semaxcognitive

Peptídeo nootrópico derivado da ACTH para estimular as funções cerebrais. Aumenta o BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), melhora a concentração, a memória e a clareza mental. Amplamente utilizado na prática clínica russa para melhoria cognitiva.

O que o estudo mostrou (Radchenko 2025)

Desenho do estudo

O grupo Radchenko do Instituto de Genética Molecular utilizou a linha transgénica APPswe/PS1dE9/Blg. Esta linha coexpressa duas mutações humanas familiares de Alzheimer: a dupla mutação sueca de APP e a deleção do exão 9 da presenilina-1. O modelo desenvolve placas amiloides características e défices comportamentais que captam traços essenciais da patologia humana de Alzheimer.

Os animais receberam Semax numa dose de 50 microgramas por quilograma por via intranasal. Foram administradas quinze doses num ritmo de dois em dois dias durante um mês. Os parâmetros avaliados foram a carga de placas no córtex e no hipocampo, a cognição comportamental e a persistência até idade posterior.

Resultados

Os números centrais são incomuns para uma intervenção neurodegenerativa. A densidade de placas amiloides corticais caiu, em comparação com os controlos transgénicos não tratados, num fator de 2,8. A densidade de placas hipocampais caiu num fator de 2,6. Ambas as reduções foram estatisticamente robustas e consistentes entre os animais.

A cognição comportamental melhorou em paralelo com a redução das placas. Os ratinhos tratados tiveram melhores resultados nos testes cognitivos utilizados, o que corresponde ao padrão esperado se a redução amiloide se traduzir em benefício funcional e não permanecer apenas uma mudança bioquímica. O achado de persistência é tão importante quanto o efeito agudo: o sinal permaneceu estável aos 7,5 a 8,5 meses, sugerindo que o tratamento de um mês produziu uma alteração que durou para além da janela de dosagem.

Mecanismo: como atua o Semax

Duas linhas de evidência convergem agora para um mecanismo dual do Semax na biologia próxima de Alzheimer. A primeira é uma interação bioquímica direta com a espécie patológica da beta-amiloide. A segunda é o eixo neurotrófico há muito estabelecido que o Semax ativa no hipocampo.

Quelação de cobre (Tomasello 2025)

Num artigo separado de 2025 em Bioinorganic Chemistry and Applications (Tomasello MF et al., PMID 40496623), os autores relatam que o Semax atua como quelante de cobre. In vitro, o Semax extrai iões Cu(II) de complexos Cu(II)-beta-amiloide pré-formados. Isto é relevante porque a ligação do cobre à beta-amiloide é considerada um dos impulsionadores do stress redox, da geração de espécies reativas de oxigénio e da toxicidade dos oligómeros. Ao silenciar a atividade redox destes complexos, o Semax interromperia uma das consequências mais nocivas da acumulação amiloide, mesmo antes de as próprias placas serem removidas.

O achado de quelação é notável porque se encaixa nos dados de placas. Um peptídeo que remove o cobre cataliticamente ativo da beta-amiloide deveria deslocar o equilíbrio para a clearance, reduzir os danos oxidativos secundários e, ao longo de semanas, baixar a carga de placas. A observação in vivo de Radchenko e o mecanismo in vitro de Tomasello são consistentes.

BDNF, NGF e a via TrkB (Dolotov 2006)

O braço neurotrófico do Semax é mais antigo e melhor estabelecido. O trabalho fundador de Dolotov e colegas, publicado em Brain Research em 2006 (PMID 16996037), mostrou que o Semax intranasal regula positivamente o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e o seu recetor TrkB no hipocampo do rato, ao mesmo tempo que influencia a expressão do fator de crescimento nervoso (NGF). A sinalização BDNF/TrkB é central para a plasticidade sináptica hipocampal, a potenciação a longo prazo e a formação da memória.

Essa é a segunda vertente do mecanismo dual. Num modelo de Alzheimer que perde integridade sináptica hipocampal ao longo do tempo, um peptídeo que tanto reduz a toxicidade amiloide-cobre como reativa a plasticidade impulsionada por BDNF/NGF tem dois pontos de entrada mecanísticos independentes. A melhoria cognitiva relatada por Radchenko em simultâneo com a redução das placas encaixa de forma mais limpa nesta combinação do que em qualquer um dos mecanismos isolados.

Contexto: a hipótese amiloide e outras abordagens

A hipótese amiloide domina a investigação sobre Alzheimer há três décadas, com resultados clínicos desiguais. A imunoterapia passiva com aducanumab (Aduhelm) foi aprovada pela FDA em 2021 no meio de controvérsia significativa e posteriormente retirada. O lecanemab (Leqembi) recebeu aprovação tradicional em 2023 e demonstrou uma desaceleração cognitiva modesta com uma taxa notável de anomalias de imagem relacionadas com amiloide (ARIA). O donanemab acrescentou outro ponto de dados. Os agonistas GLP-1 como abordagem não amiloide foram testados em EVOKE e EVOKE+ em 2025 e não atingiram os objetivos primários.

Neste contexto, um pequeno heptapeptídeo russo com um sinal de redução de placas na gama baixa de microgramas e sem ARIA relatadas é invulgar. Os achados de Radchenko e Tomasello não derrubam a hipótese amiloide. Estendem-na numa direção pouco explorada no Ocidente: toxicidade mediada por metais como alvo terapêutico, combinada com restauro neurotrófico.

O que isto NÃO significa

O enquadramento honesto importa aqui mais do que o entusiasmo. Os dados de Radchenko 2025 são pré-clínicos. Constituem o mais sólido sinal de redução de placas publicado até agora para o Semax, mas são dados de ratinho. Várias abordagens modificadoras da amiloide produziram dados encorajadores em roedores sem tradução humana bem-sucedida. O modelo APPswe/PS1dE9 capta alguns, mas não todos, os traços da doença de Alzheimer humana, e o Alzheimer clínico é um processo que decorre ao longo de décadas e que nenhum modelo murino reproduz plenamente.

Não existe um ensaio humano aleatorizado e controlado do Semax na doença de Alzheimer. Os dados clínicos russos sobre o Semax concentram-se na reabilitação pós-AVC, em perturbações cognitivas em sentido mais amplo e no desempenho cognitivo de curto prazo em adultos saudáveis. Um ECR em Alzheimer exigiria, no mínimo, um programa de fase 2 orientado por biomarcadores, provavelmente com imagiologia PET amiloide, medições de tau no LCR ou objetivos de fosfo-tau plasmática, a par das escalas cognitivas estabelecidas.

Implicações para investigação futura

Os achados de Radchenko e Tomasello definem uma agenda de investigação clara. Destacam-se quatro questões.

Primeira, o sinal de redução de placas replica-se em laboratórios independentes, em modelos alternativos de Alzheimer (por exemplo, 5xFAD, 3xTg-AD) e em diferentes intervalos de dosagem? A replicação é o ponto fraco da maior parte da literatura neurodegenerativa em roedores, e o Semax não é exceção.

Segunda, o mecanismo de quelação de cobre transpõe-se da extração in vitro de Cu(II) de complexos Cu(II)-amiloide para o cérebro intacto de roedor em condições redox in vivo? A terapia de quelação de metais tem uma história longa e mista na investigação sobre Alzheimer, do clioquinol ao PBT2, e o trabalho a nível mecanístico continua a ser decisivo.

Terceira, como interagem os sinais de placa e cognição com o braço BDNF/NGF? Separar a contribuição da quelação da contribuição neurotrófica é difícil num modelo onde ambos os mecanismos operam. Desenhos combinados ou knockouts específicos da via poderiam resolvê-lo.

Quarta, a via intranasal merece atenção continuada. O Semax chega ao cérebro pela via olfativa e contorna a barreira hematoencefálica, um dos obstáculos de longa data para os peptídeos terapêuticos em neurodegeneração. Os dados APPswe/PS1dE9 foram gerados com um protocolo prático e não invasivo, mais próximo do que um estudo humano poderia utilizar do que uma injeção estereotáxica.

Os resultados de 2025 não significam que o Semax irá funcionar em doentes de Alzheimer. Significam que o programa de investigação em torno do Semax produziu uma hipótese que já não pode ser descartada sem dados. Para investigadores interessados em abordagens peptídicas na neurodegeneração, é uma mudança significativa.

Para laboratórios e investigadores qualificados na União Europeia, o Semax de grau investigação está disponível para trabalho in vitro e pré-clínico. Não é um tratamento para Alzheimer nem um produto clínico. É a mesma molécula que o grupo Radchenko administrou aos seus ratinhos transgénicos, fornecida na mesma forma.

Referências

1. Radchenko AI, et al. Semax intranasal em ratinhos transgénicos APPswe/PS1dE9/Blg. Acta Naturae, 2025. PMID 41479572. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12755871/
2. Tomasello MF, et al. Semax como quelante de cobre: extração de Cu(II) de complexos Cu(II)-Abeta. Bioinorganic Chemistry and Applications, 2025. PMID 40496623.
3. Dolotov OV, et al. Semax, um análogo ACTH(4-10) com efeitos nootrópicos, regula a expressão de BDNF e TrkB no hipocampo do rato. Brain Research, 2006. PMID 16996037.
4. Filippenkov IB, et al. Peptídeos do tipo ACTH normalizam a expressão génica após oclusão transitória da artéria cerebral média. Biomedicines, 2024. PMID 39767736.
5. Kaplan AY, et al. Semax em voluntários humanos saudáveis. Neuroscience Research Communications, 1996.