AOD-9604 är en syntetisk peptid som baseras på den C-terminala regionen av humant tillväxthormon (resterna 177-191) med en tillagd N-terminal tyrosin, totalt 16 aminosyror. Den utvecklades på 1990-talet vid Monash University för att isolera de lipolytiska egenskaperna hos hGH utan de tillväxtrelaterade och diabetogena effekterna av det fullständiga hormonet.

Vad är aminosyrasekvensen för AOD-9604?

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe, med en intramolekylär disulfidbindning mellan de två cysteinresterna.

Varför höjer AOD-9604 inte IGF-1 som hGH gör?

I de rapporterade in vitro- och djurmodellerna visade AOD-9604 ingen bindning till tillväxthormonreceptorn eller receptorberoende proliferation, och de kliniska studierna rapporterade ingen signifikant skillnad i IGF-1. FDA noterar att det molekylära målet och mekanismen fortfarande är okända, så frånvaron av effekter på insulinresistens eller vävnadstillväxt bör tolkas som modellspecifika observationer, inte som en bevisad allmän egenskap.

Vilken mekanism beskrivs för dess lipolytiska effekt?

En tidig hypotes från en musmodell kopplade dess kroniska effekter till beta-3-adrenerg signalering. Heffernan et al. (2001, Endocrinology, PMID 11713213) rapporterade att den kroniska lipolytiska effekten uteblev hos beta-3-knockoutmöss medan akut energiförbrukning och fettoxidation kvarstod, och drog slutsatsen att verkan inte förmedlades direkt genom beta-3-receptorer. FDA anger att det molekylära målet och mekanismen fortfarande är okända, så detta är fynd från djurmodeller, inte fakta om människor.

Vad kom de kliniska studierna fram till?

Utvecklingen av Metabolic Pharmaceuticals inkluderade randomiserade kontrollerade studier. En 12 veckors fas 2-studie rapporterade större genomsnittlig viktnedgång än placebo, men den större 24 veckors OPTIONS-studien (536 inkluderade) visade ingen statistiskt signifikant viktnedgång jämfört med placebo vid de testade doserna, och utvecklingen som fetmaterapeutikum avbröts omkring 2007. Detta är tidigare kliniska fynd, inte en doseringsrekommendation.

Hur säker var AOD-9604 i studierna?

Över de sponsorfinansierade kontrollerade studierna (omkring 893 försökspersoner, oral eller intravenös administrering) var den rapporterade biverkningsprofilen liknande placebo, utan några statistiskt signifikanta skillnader rapporterade i oral glukostolerans eller IGF-1; insulinresistens uteslöts inte direkt. FDA betraktar data som begränsade, noterar oklart orsakssamband för vissa allvarliga händelser och potentiell immunogenicitet, och påpekar att det saknas data om exponering hos människa via subkutan eller transdermal administrering. Säkerhet i en studiemiljö är inte ett godkännande för humant bruk.

Vad är AOD-9604:s regulatoriska status?

AOD-9604 har inget EU-marknadsgodkännande som läkemedel. Ett företag erhöll ett självbekräftat GRAS-utlåtande (Generally Recognized As Safe) för det som livsmedelsingrediens; FDA har inte gjort någon GRAS-bedömning och det finns inte i FDA:s GRAS-notisregister. GRAS är i vilket fall en livsmedelssäkerhetsklassificering, inte ett terapeutiskt godkännande. Det är avsett endast för forskningsbruk, inte för humant bruk.

Hur skiljer sig AOD-9604 från fullängds-hGH?

AOD-9604 är ett C-terminalt fragment på 16 aminosyror, medan hGH är ett hormon på 191 aminosyror. I de rapporterade modellerna band eller aktiverade AOD-9604 inte tillväxthormonreceptorn och förknippades med lipolys men inte med IGF-1-förhöjning. Dessa fynd motiverade dess undersökning som en sond för fettmetabolism, även om FDA noterar att dess molekylära mål är okänt, så isolering av signalvägen kan inte antas.

Vad är känt om AOD-9604 inom broskforskning?

I en preklinisk kollagenasinducerad kaninmodell av artros förknippades intraartikulär AOD-9604 med förbättrad broskregenerering jämfört med koksaltbehandlade kontroller, och en kombination med hyaluronsyra presterade bättre än någon av dem för sig (Kwon och Park, Annals of Clinical and Laboratory Science, 2015). Detta är prekliniskt; kontrollerade humanstudier på brosk saknas.

Vilka forskningsdoser förekommer i litteraturen?

Den 12 veckor långa fas 2-studien vid fetma testade orala doser på 1, 5, 10, 20 och 30 mg per dag, och den större OPTIONS-studien testade 0,25, 0,5 och 1 mg per dag; ingen av dem visade övertygande effekt vid de testade doserna. Det finns inget godkänt protokoll för klinisk användning, och självrapporterade injektionsvärden från communityn är ovaliderade och utgör ingen rekommendation.

Hur bör jag kontrollera AOD-9604:s renhet och identitet?

Det finns inget enskilt garantivärde. Be om det batch-specifika analyscertifikatet och kontrollera HPLC-renhetsresultatet, MS-identitetsresultatet och den angivna testomfattningen för den batchen på vår /coa-sida. Enbart HPLC-toppytrenhet fastställer inte identitet, halt eller föroreningsstatus.

Hur förvaras AOD-9604?

Förvaringsvillkoren bör följa den batch-specifika validerade stabilitetsdokumentationen i stället för en fast regel.

Finns det belägg hos människa för att AOD-9604 orsakar viktnedgång?

Inte övertygande. Den 12 veckor långa studien antydde en skillnad jämfört med placebo, men den större OPTIONS-studien fann ingen statistiskt signifikant viktnedgång vid de testade doserna och fetmaprogrammet avbröts. Studierna karakteriserade säkerhetssignaler snarare än att fastställa klinisk effekt.

Hur kan jag verifiera AOD-9604:s kvalitet innan jag köper?

Begär det batch-specifika analyscertifikatet och bekräfta att HPLC-renhet, MS-identitet och batchnummer stämmer med den mottagna flaskan. Oberoende tredjepartstestning (för våra batcher, Janoshik) är mer informativ än ett allmänt påstående.

Är det lagligt att köpa AOD-9604?

AOD-9604 har inget EU-marknadsgodkännande som läkemedel, och dess WADA S2-listning har betydelse i idrottssammanhang. En etikett för forskningsbruk fastställer inte i sig laglig försäljning: klassificering och laglighet beror på presentation, avsedd användning och nationell lagstiftning och varierar mellan jurisdiktioner, och det är inte avsett för humant bruk. Bekräfta läget med relevant nationell myndighet och sök kvalificerad rådgivning.

AOD-9604: Vad forskare bör veta om detta hGH-fragment

Q: Vad är AOD-9604:s WADA-status?

AOD-9604 finns med på World Anti-Doping Agencys förbudslista under peptidhormoner, tillväxtfaktorer, relaterade substanser och mimetika (klass S2). Detta är relevant för forskare inom idrottsmedicin eller träningsfysiologi.

AOD-9604 är en syntetisk peptid som härrör från aminosyrorna 177-191 i humant tillväxthormon (hGH). Namnet står för "Anti-Obesity Drug 9604". Den utvecklades på 1990-talet vid Monash University i Melbourne med målet att isolera de lipolytiska effekterna av hGH utan att utlösa de tillväxtrelaterade och diabetogena biverkningarna av det fullständiga hormonet.

AOD-9604metabolic

Modifierat hGH-fragment (177-191) studerat för fettmetabolism och lipolysforskning. Interagerar med beta-3 adrenerga receptorer utan tillväxtfrämjande effekter.

Struktur och ursprung

Aminosyrasekvensen för AOD-9604 är:

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe

AOD-9604 består av 16 aminosyror: resterna 177-191 från den C-terminala regionen av hGH, plus en tyrosinrest vid N-terminalen för stabilisering. Disulfidbindningen mellan de två cysteinresterna (positionerna 7 och 14) krävs för biologisk aktivitet.

Det som är avgörande är vad fragmentet saknar: bindningsställe 2 på hGH-receptorn saknas i AOD-9604. Detta innebär att peptiden inte kan dimerisera och aktivera receptorn på det sätt som fullängds-hGH gör. Denna strukturella egenskap förklarar varför AOD-9604 inte ökar IGF-1, inte orsakar insulinresistens och inte främjar vävnadstillväxt.

Verkningsmekanism

Den lipolytiska effekten av AOD-9604 verkar genom beta-3-adrenerga receptorer på adipocyter. Signalkaskaden leder till förhöjda intracellulära cAMP-nivåer, vilket i sin tur stimulerar fettnedbrytning (lipolys) och hämmar nybildning av fett (lipogenes).

Hos möss där beta-3-receptorn slagits ut (knockout) uteblev den kroniska lipolytiska effekten medan akut energiförbrukning och fettoxidation kvarstod, och författarna drog slutsatsen att verkan inte förmedlades direkt genom beta-3-receptorer (Heffernan et al., 2001, Endocrinology, PMID 11713213). Den exakta molekylära mekanismen är fortfarande okänd.

Selektiv verkan

AOD-9604 utformades för att isolera de fettmetaboliserande egenskaperna hos hGH. I de rapporterade studierna påverkade den inte signifikant blodsocker, insulinkänslighet eller IGF-1-nivåer; bredare slutsatser om dessa effekter är modellspecifika.

Kliniska studier

Den kliniska utvecklingen av AOD-9604 drevs av Metabolic Pharmaceuticals (Australien). Totalt genomfördes sex randomiserade, kontrollerade studier.

Fas II-studie (12 veckor)

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 12-veckorsstudie förlorade försökspersoner som fick 1 mg/dag AOD-9604 i genomsnitt 2,6 kg kroppsvikt, jämfört med 0,8 kg i placebogruppen. En förbättring av kolesterolprofilen observerades också. Säkerhetsprofilen var utan anmärkning.

Fas IIb-studie (24 veckor, OPTIONS-studien)

Den större OPTIONS-studien inkluderade 536 feta försökspersoner och testade lägre doser än fas II-studien. Resultatet: vid de valda doserna kunde ingen statistiskt signifikant viktnedgång jämfört med placebo påvisas. Metabolic Pharmaceuticals avbröt utvecklingen som fetmaterapeutikum 2007.

Tolkning av studieresultaten

De kliniska data visar ett tydligt mönster: AOD-9604 tolererades väl i studierna (omkring 893 försökspersoner över sex kontrollerade studier), men dess effekt som ett oralt fetmaläkemedel vid de testade doserna var inte övertygande. Detta betyder inte att peptiden är biologiskt inaktiv, utan snarare att den valda administreringsmetoden och doseringen var otillräckliga för kliniskt godkännande.

Säkerhetsprofil

Säkerhetsdata för AOD-9604 är ovanligt omfattande för en forskningspeptid. Över samtliga sex kliniska studier (fas I, IIa och IIb) med omkring 893 försökspersoner rapporterades följande:

Inga förändringar i fasteglukos eller glukostolerans
Ingen påverkan på insulinkänslighet
Ingen förhöjning av IGF-1
Ingen hämning av den hypotalamus-hypofysära axeln
Inga effekter på sköldkörtelfunktion eller reproduktionshormoner
Biverkningsprofil som inte gick att skilja från placebo (Stier et al., Journal of Endocrinology and Metabolism)

GRAS-status

Ett företag erhöll ett självbekräftat GRAS-utlåtande (Generally Recognized As Safe) för AOD-9604 som livsmedelsingrediens; amerikanska FDA har inte gjort någon GRAS-bedömning och den finns inte i FDA:s GRAS-notisregister. Viktigt: GRAS betyder inte terapeutiskt godkännande, det är uteslutande en livsmedelssäkerhetsklassificering.

Intresse för broskreparation

AOD-9604 har diskuterats i samband med formuleringar för broskreparation, baserat på prekliniska data om broskregenerering tillsammans med studiernas säkerhetsprofil. Detta är inte ett marknadsgodkännande som läkemedel.

WADA-status

AOD-9604 finns med på World Anti-Doping Agencys (WADA) förbudslista under kategorin "Peptidhormoner, tillväxtfaktorer, relaterade substanser och mimetika" (klass S2). Detta är relevant för forskare som arbetar inom idrottsmedicin eller träningsfysiologi.

AOD-9604 jämfört med fullängds-hGH

Egenskap	AOD-9604	hGH (fullängd)
Struktur	16 aminosyror (C-terminalt fragment)	191 aminosyror
Lipolys	Ja (via beta-3-receptorer)	Ja
IGF-1-förhöjning	Nej	Ja
Insulinresistens	Nej	Ja (diabetogen effekt)
Vävnadstillväxt	Nej	Ja
Receptordimerisering	Nej (bindningsställe 2 saknas)	Ja

Struktur

AOD-9604: 16 aminosyror (C-terminalt fragment)
hGH (fullängd): 191 aminosyror

Lipolys

AOD-9604: Ja (via beta-3-receptorer)
hGH (fullängd): Ja

IGF-1-förhöjning

AOD-9604: Nej
hGH (fullängd): Ja

Insulinresistens

AOD-9604: Nej
hGH (fullängd): Ja (diabetogen effekt)

Vävnadstillväxt

AOD-9604: Nej
hGH (fullängd): Ja

Receptordimerisering

AOD-9604: Nej (bindningsställe 2 saknas)
hGH (fullängd): Ja

Den avgörande skillnaden: AOD-9604 separerar den lipolytiska effekten från resten av hGH:s verkningar. För forskningsändamål är detta relevant eftersom det möjliggör undersökning av fettmetabolismens signalvägar utan de störande effekterna av tillväxt och glukosmetabolism.

Broskforskning

Ett mindre känt forskningsfält för AOD-9604 är broskregenerering. I en kaninmodell av artros (kollagenasinducerad) visade intraartikulär injektion av AOD-9604 förbättrad broskregenerering jämfört med obehandlade kontroller (Annu Clin Lab Sci, 2015).

Kombinationen av AOD-9604 med hyaluronsyra (HA) gav bättre resultat i denna modell än någon av substanserna för sig. Författarna föreslår en synergistisk effekt: HA skyddar kondrocyterna medan AOD-9604 stimulerar produktionen av proteoglykaner och kollagen i broskcellerna.

Mekanistiskt tyder data på att AOD-9604 efterliknar utvecklingskaskader som leder till återuppbyggnad av ledbroskstrukturer. Huruvida denna effekt överförs till mänskliga leder är föremål för pågående forskning.

Status för broskforskning

Broskforskningen på AOD-9604 befinner sig på prekliniskt stadium. Resultaten är lovande, men kontrollerade humanstudier saknas. AOD-9604 har inget TGA-marknadsgodkännande som läkemedel och finns inte i det australiska registret över terapeutiska produkter.

Kvalitet och inköpskälla

Renhetstestning

För AOD-9604 av forskningskvalitet, kontrollera den batch-specifika HPLC-renheten och MS-identiteten på det aktuella analyscertifikatet (/coa) i stället för att förlita dig på ett fast värde. Hos PeptidesDirect testas varje batch oberoende av Janoshik Analytical.

Ett fullständigt analyscertifikat (COA) för AOD-9604 måste innehålla: HPLC-renhetsanalys, masspektrometri för identitetsbekräftelse, peptidhalt, kvarvarande fukt och bestämning av motjon.

Förvaring

Förvara AOD-9604 som frystorkat pulver vid -20 °C. Efter beredning, förvara kylt vid 2-8 °C och använd inom 2-4 veckor.

EU-frakt: PeptidesDirect skickar från inom EU. För leveranser inom EU tillkommer inga tull- eller importavgifter, leverans på 2-3 arbetsdagar med spårning.

Vanliga frågor

Beställ AOD-9604

Forskare som söker AOD-9604 bör leta efter oberoende renhetstestning, EU-frakt och transparenta analysdata.