CJC-1295 - Přehled studií

Co to je

CJC-1295 je syntetický analog hormonu uvolňujícího růstový hormon o 30 aminokyselinách (aktivní fragment hGRH/GRF 1-29). Váže se na hypofyzární GHRH receptor a nutí žlázu uvolňovat růstový hormon (GH), což následně zvyšuje inzulinu podobný růstový faktor 1 (IGF-1). Čtyři aminokyselinové substituce jej chrání před enzymem dipeptidyl-peptidáza-4, takže vydrží déle než přirozený GHRH. Existují dvě odlišné formy, které se nesmějí zaměňovat. (1) CJC-1295 S DAC nese komplex s afinitou k léčivu (maleimidopropionylovou skupinu), který se po injekci kovalentně připojí k volné thiolové skupině na cirkulujícím sérovém albuminu. To prodlužuje jeho plazmatický poločas z minut na zhruba 6 až 8 dní, čímž poskytuje trvalou, nepulzní základní stimulaci GH a dávkování ve stylu jednou týdně. To je forma použitá v publikovaných studiích Teichman, Ionescu/Frohman a Alba a v základní práci Jette na potkanech. (2) CJC-1295 BEZ DAC je stejná modifikovaná sekvence GRF 1-29, ale bez kotvy na albumin, takže působí krátce (minuty až přibližně 30 minut) a chová se jako sermorelin a vyvolává jediný pulz GH. Neexistuje žádná publikovaná kontrolovaná lidská studie izolující formu bez DAC; níže uvedené lidské důkazy se všechny týkají verze s DAC. CJC-1295 není schválené léčivo, nemá žádné zavedené lidské terapeutické dávkování a prodává se pouze pro laboratorní výzkum. WADA jej ve sportu zakazuje.

Jak byl použit ve studiích

Model: Lidská farmakologická studie fáze Phase 1 u zdravých dospělých (ve věku 21 až 61 let); dvě navazující studie, jednorázová vzestupná dávka a poté vícenásobné týdenní/dvoutýdenní dávkování
Studováno pro: Testováno jako sekretagog GH/IGF-1 s prodlouženým účinkem: mohl by analog GHRH ukotvený DAC vyvolat trvalý vzestup GH a IGF-1 u zdravých lidí a byl by snášen
Dávka: 0.03 to 0.06 mg/kg (30 or 60 microg/kg, the tolerability levels reported); the trial used four ascending single doses and the full set is not given in the abstract. Reported per kg in the paper, so no body-weight conversion was needed
Dávkování: Jednorázové vzestupné dávky ve studii 1; poté 2 nebo 3 opakované dávky podávané buď týdně, nebo každé dva týdny ve studii 2
Způsob podání: Subkutánní injekce
Délka trvání: Sledovací okna 28 a 49 dní napříč oběma studiemi

Naměřené účinky: Jednorázová dávka zvýšila průměrný plazmatický GH 2- až 10-fold po dobu 6 dní nebo více a průměrný IGF-1 1,5- až 3-fold po dobu 9 až 11 dní. Odhadovaný poločas CJC-1295 byl 5,8 až 8,1 dní. Při opakovaném dávkování zůstal průměrný IGF-1 nad výchozí hodnotou až 28 dní. Účinky byly závislé na dávce

Nežádoucí účinky: Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí reakce; sloučenina byla popsána jako bezpečná a relativně dobře snášená

Zdroje: Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805.

Model: Lidská studie u zdravých mužů ve věku 20 až 40 let, s nočním (12hodinovým) odběrem krve ve 20minutových intervalech k zmapování vzorce pulzů GH
Studováno pro: Testováno, zda kontinuální základní stimulace z formy s DAC s prodlouženým účinkem ruší normální pulzní (pulzu podobný) vzorec uvolňování GH
Dávka: 0.06 to 0.09 mg/kg (reported directly per kilogram as 60 or 90 microg/kg). Basis: dose was published per-kg, so no body-weight conversion was needed
Dávkování: Jednorázová injekce; odběr proveden přibližně o 1 týden později
Způsob podání: Subkutánní injekce
Délka trvání: Jeden týden mezi dávkou a nočním odběrem

Naměřené účinky: Pulzatilita GH byla zachována: frekvence pulzů a velikost pulzů zůstaly nezměněny. Minimum (mezi pulzy) GH vzrostlo 7,5-fold (P méně než 0,0001), celkový průměrný GH vzrostl o 46 % (P méně než 0,01) a IGF-1 vzrostl o 45 % (P méně než 0,001). Přebytečný GH tedy pocházel z vyšší výchozí hladiny, nikoli ze změněných pulzů

Nežádoucí účinky: V abstraktu této studie nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody

Zdroje: Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792-7.

Model: Myš s knockoutem GHRH (GHRHKO, pozadí C57BL), zvířata postrádající vlastní GHRH; léčba zahájena ve věku 1 týdne a probíhala 5 týdnů
Studováno pro: Testováno, zda by forma s DAC mohla obnovit normální růst u myší, které nedokážou tvořit GHRH, a jak frekvence dávkování ovlivnila výsledek
Dávka: 2 microg of CJC-1295 per mouse per injection (flat per-animal dose). Basis: the paper reports a fixed amount per mouse and does not state the animals' body weight, so a per-kg figure cannot be given without inventing a weight, which is not done here
Dávkování: Tři skupiny dávkované v intervalech každých 24 h, každých 48 h nebo každých 72 h
Způsob podání: Subkutánní injekce
Délka trvání: 5 týdnů

Naměřené účinky: Dávkování každých 24 h vedlo k normální tělesné hmotnosti a délce. Dávkování každých 48 h a každých 72 h dalo vyšší tělesnou hmotnost a délku než placebo, ale plně růst nenormalizovalo. Délka femuru a tibie zůstala normální ve skupinách 24 h a 48 h. Relativní množství svalové hmoty a podkožního tuku bylo normální ve všech léčených skupinách. Léčba zvýšila celkovou RNA hypofýzy a mRNA GH, což odpovídá proliferaci somatotrofů (buněk produkujících GH)

Nežádoucí účinky: V abstraktu této studie nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody

Zdroje: Alba M, Fintini D, Sagazio A, Lawrence B, Castaigne JP, Frohman LA, Salvatori R. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(6):E1290-4.

Jak spolehlivá jsou data

Upřímné zhodnocení: lidské důkazy pro CJC-1295 jsou slabé a v rané fázi. Existují pouze dvě malé lidské studie fáze Phase 1, obě pro formu s DAC (s prodlouženým účinkem), obě částečně autorsky vytvořené vývojářem ConjuChem a jeho spolupracovníkem L.A. Frohmanem, obě publikované v roce 2006 a žádná z nich nebyla velkou studií účinnosti. Měřily farmakologické cílové parametry (GH, IGF-1, pulzní vzorec, poločas), nikoli klinický přínos, a uváděly pouze krátkodobou bezpečnost u zdravých dobrovolníků. Myší studie Alba a potkaní studie Jette jsou mechanistická preklinická práce, rovněž propojená s vývojářem. Neexistují žádná dlouhodobá data o bezpečnosti u lidí, neexistuje žádná schválená lidská dávka a profil DAC s prodlouženým účinkem (trvalé, nepulzní zvýšení GH) je biologicky odlišný od normálního pulzního vzorce těla, což je teoretické bezpečnostní riziko, které nebylo u lidí dlouhodobě studováno. Samostatné upozornění: jeden raný zastavený klinický program (související formulace CJC-1295, CJC-1293) údajně zaznamenal úmrtí ve studiích, ačkoli to není doloženo v těchto recenzovaných záznamech a není to zde zahrnuto. Důležitý rozdíl: v podstatě všechna publikovaná data se týkají CJC-1295 S DAC; forma bez DAC (modifikovaný GRF 1-29) nemá žádnou vyhrazenou kontrolovanou lidskou studii a odvozuje se z farmakologie třídy sermorelinu. Dvě lidská čísla dávek jsou čistá (články uvádějí microg/kg přímo, takže nebyl potřeba žádný přepočet ani předpoklad podle tělesné hmotnosti). Myší dávka je plochých 2 microg na zvíře a nešlo ji převést na hodnotu na kg, protože článek neuvádí žádnou tělesnou hmotnost; je uvedena tak, jak byla publikována, nikoli odhadnuta. Závěr: skutečný, ověřitelný signál, že CJC-1295 zvyšuje GH a IGF-1 u lidí i zvířat, ale důkazní základna je malá, stará, řízená vývojářem, krátkodobá a není podkladem pro žádné zdravotní tvrzení.