Výzkum srozumitelně

Sermorelin

Co to je

Sermorelin (nazývaný také GHRH(1-29), GRF(1-29)NH2 nebo Geref) je syntetický peptid o 29 aminokyselinách kopírující prvních 29 zbytků lidského hormonu uvolňujícího růstový hormon, nejkratší fragment, který stále plně stimuluje hypofýzu. Váže se na GHRH receptory na somatotropech hypofýzy a spouští vlastní pulzatilní uvolňování růstového hormonu (GH) v těle. Historicky byl studován a schválen FDA jako diagnostické činidlo pro testování rezervy GH hypofýzy a jako léčba k urychlení růstu u dětí s nedostatkem GH; menší studie jej testovaly také u idiopatické malé postavy, u starších dospělých a intranazální cestou.

Jak byl použit ve studiích

Model: Člověk, prepubertální děti s nedostatkem GH (n=110 zařazeno, 86 hodnotitelných)
Studováno pro: Nedostatek růstového hormonu (léčba k urychlení lineárního růstu)
Dávka: 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, already per-kg as published)
Dávkování: jednou denně před spaním
Způsob podání: podkožně
Délka trvání: 12 měsíců

Naměřené účinky: Průměrná rychlost růstu výšky vzrostla ze 4,1 +/- 0,9 cm/rok na počátku na 8,0 +/- 1,5 cm/rok po 6 měsících a 7,2 +/- 1,3 cm/rok po 12 měsících. 74 % dětí bylo po 6 měsících klasifikováno jako dobří respondéři. Progrese kostního věku zůstala úměrná výškovému věku (poměr 1,04 +/- 0,58 po 12 měsících), bez nadměrné tvorby IGF-I.

Nežádoucí účinky: Žádné nepříznivé změny v biochemických nebo hormonálních panelech, žádná změna glukózy nalačno; celkově popsán jako dobře snášený (reakce v místě injekce nejsou v abstraktu podrobně uvedeny).

Zdroje: Thorner M, et al. Once daily subcutaneous growth hormone-releasing hormone therapy accelerates growth in growth hormone-deficient children during the first year of therapy. Geref International Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1996

Model: Člověk, prepubertální děti s idiopatickou malou postavou (n=18; věk 4,3-11,0 let; 17 chlapců, 1 dívka)
Studováno pro: Idiopatická malá postava (výška pod 3. percentilem, vrcholové GH >20 mU/L, tj. nikoli klasicky GH-deficitní)
Dávka: 0.020 mg/kg per dose (20 micrograms/kg, per-kg as published), so 0.040 mg/kg/day total
Dávkování: dvakrát denně
Způsob podání: podkožně
Délka trvání: 12 měsíců léčby plus 12 měsíců sledování po léčbě

Naměřené účinky: Průměrná rychlost růstu výšky se zvýšila ze 4,8 cm/rok před léčbou na 7,2 cm/rok po 12 měsících (P=0,001); průměrná předpokládaná konečná výška vzrostla o 3,4 cm. Pomaleji rostoucí děti reagovaly více. Po vysazení rychlost růstu poklesla zpět ('dohánějící pokles') na úroveň před léčbou během 6-12 měsíců.

Nežádoucí účinky: Glukóza v krvi nalačno a inzulin stoupaly během léčby. V abstraktu nejsou uvedeny žádné reakce v místě injekce.

Zdroje: Kirk JM, Trainer PJ, Majrowski WH, Murphy J, Savage MO, Besser GM. Treatment with GHRH(1-29)NH2 in children with idiopathic short stature induces a sustained increase in growth velocity. Clin Endocrinol (Oxf). 1994

Model: Člověk, prepubertální děti s nedostatkem GH hypotalamického původu (n=43; věk 4,3-18,9 let, průměr 10,4 let)
Studováno pro: Nedostatek růstového hormonu: přímé srovnání růstu GHRH(1-29)-NH2 versus růstový hormon (GH)
Dávka: Low-dose GHRH 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, n=15); high-dose GHRH 0.060 mg/kg/day (60 micrograms/kg/day, n=12). Comparator: GH 0.1 IU/kg/day (n=16). Doses per-kg as published.
Dávkování: GHRH podáván jako tři denní podkožní injekce; GH podáván jednou denně
Způsob podání: podkožně
Délka trvání: 6 měsíců

Naměřené účinky: Rychlost růstu výšky se zvýšila o 2 cm/rok nebo více u všech dětí kromě 2. Rychlost byla nejnižší ve skupině s nízkou dávkou GHRH; vysoká dávka GHRH byla srovnatelná s GH. Nárůst výškového SDS na kostní věk nastal pouze ve skupině léčené GH, tj. GH poskytl měřitelnou výhodu v tomto indexu. Nízká dávka GHRH vykazovala primující účinek na pozdější GH odpovědi, zatímco léčba GH tlumila pozdější GH stimulované GHRH.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody (abstrakt neuváděl podrobnosti o vedlejších účincích).

Zdroje: Neyzi O, Yordam N, Ocal G, et al. Growth response to growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 compared with growth hormone. Acta Paediatr Suppl. 1993

Model: Člověk, děti/dospívající vyšetřovaní pro malou postavu (n=131: 45 s idiopatickým GHD, 86 bez; plus 11 mladých dospělých dobrovolníků)
Studováno pro: Diagnostický GH stimulační test pro podezření na nedostatek GH (nikoli léčba)
Dávka: 0.001 mg/kg (1 microgram/kg, per-kg as published), single dose
Dávkování: jeden bolus
Způsob podání: nitrožilně
Délka trvání: jednorázový test, GH odebíráno po dobu 120 minut

Naměřené účinky: Při použití mezní hodnoty vrcholového GH >10 ng/mL: 3 z 86 dětí bez GHD spadly pod mezní hodnotu (falešně 'deficitní') a 11 z 45 dětí se známým GHD ji překročilo (falešně 'normální'), což ukazuje významné překrývání a nedokonalé rozlišení testu. U pacientů s GHD vrcholové GH klesalo s rostoucím věkem a GRF-stimulované GH korelovalo s nočními vrcholy GH. Autoři dospěli k závěru, že GRF testování plus bazální hladina somatomedinu-C (IGF-I) je bezpečný a pohodlný screening, ale že někdy jsou zapotřebí další testy.

Nežádoucí účinky: V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody.

Zdroje: Ranke MB, Gruhler M, Rosskamp R, Brugmann G, Attanasio A, Blum WF, Bierich JR. Testing with growth hormone-releasing factor (GRF(1-29)NH2) and somatomedin C measurements for the evaluation of growth hormone deficiency. Eur J Pediatr. 1986

Model: Člověk, malé prepubertální děti s nedostatkem GH (n=8)
Studováno pro: Nedostatek GH: pilotní test intranazální cesty (NEGATIVNÍ/nulový celkový výsledek)
Dávka: 0.050 mg/kg per dose (50 micrograms/kg, per-kg as published), three times daily
Dávkování: třikrát denně
Způsob podání: intranazálně
Délka trvání: 6 měsíců

Naměřené účinky: V 1. den se vrcholové GH po podání pohybovalo v rozmezí 10-85 mIU/L, ale amplitudy vrcholů byly variabilně sníženy po 6 týdnech a 6 měsících. Knemometrická (krátkodobá) rychlost růstu vzrostla z 0,24 na 0,48 mm/týden po 6 týdnech (P=0,03), ale poté rychle klesla; průměrná stadiometrická rychlost růstu výšky po 6 měsících NEVYKÁZALA žádný nárůst. Protilátky proti GHRH se objevily u 3 z 8 pacientů. Autoři dospěli k závěru, že intranazální GHRH v této formě není vhodný pro děti.

Nežádoucí účinky: Místní snášenlivost byla dobrá pouze u 1 pacienta; většina hlásila kýchání ihned po insuflaci, rinoreu a mírné pálení sliznice. Léčba byla ukončena u 2 pacientů.

Zdroje: Hummelink R, Sippell WG, Benoit KG, Danielson K, Faijerson Y. Intranasal administration of growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 in children with growth hormone deficiency: effects on growth hormone secretion and growth. Acta Paediatr Suppl. 1993

Model: Člověk, zdraví neobézní starší muži (n=10; průměrný věk 68,0 let) vs zdraví mladí muži (n=9; průměr 26,2 let) jako reference
Studováno pro: Pokles GH a IGF-I související s věkem (zda jej GHRH dokáže zvrátit)
Dávka: Absolute doses: low 0.5 mg and high 1.0 mg per injection. Mean body weight was NOT reported in the abstract, so a per-kg figure cannot be calculated without inventing a weight; doses are given as absolute amounts for nonobese older men.
Dávkování: dvakrát denně; dvě úrovně dávek podávané v oddělených 14denních blocích oddělených 14denním vymývacím obdobím
Způsob podání: podkožně
Délka trvání: 14 dní na úroveň dávky

Naměřené účinky: Vysoká dávka GHRH významně zvýšila průměrné 24hodinové GH (P<0,001) a IGF-I (P<0,005) u starších mužů; po léčbě vysokou dávkou nebyly mezi staršími a mladými muži žádné významné rozdíly v GH/IGF-I, tj. pokles související s věkem byl během tohoto krátkého období zvrácen.

Nežádoucí účinky: GHRH neovlivnil glukózu nalačno, C-peptid v moči, krevní tlak ani biochemické/hematologické profily. Sérový fosfát se během léčby zvýšil (P<0,05).

Zdroje: Corpas E, Harman SM, Pineyro MA, Roberson R, Blackman MR. Growth hormone (GH)-releasing hormone-(1-29) twice daily reverses the decreased GH and insulin-like growth factor-I levels in old men. J Clin Endocrinol Metab. 1992

Jak spolehlivá jsou data

Důkazy jsou výhradně z LIDSKÝCH studií, což je silnou stránkou, ale jsou staré (1986-1996) a metodologicky skromné podle současných standardů. Většina léčebných studií je malých, otevřených nebo jednoskupinových bez placebové větve (PMID 8772599 n=86 hodnotitelných, otevřená; PMID 7955460 n=18 otevřená; PMID 8329828 n=8 pilotní). Nejsilnější srovnávací signál (PMID 8329826, n=43) je randomizované srovnání, které ve skutečnosti upřednostnilo růstový hormon před GHRH v indexu výšky-SDS na kostní věk, takže GHRH byl přinejlepším srovnatelný s GH pouze při vyšší dávce 60 microg/kg. Intranazální studie (PMID 8329828) je v podstatě NEGATIVNÍ studie: žádný nárůst rychlosti růstu výšky za 6 měsíců, tvorba protilátek u 3 z 8 a autoři tuto cestu zamítli. Studie idiopatické malé postavy (PMID 7955460) ukázala po vysazení dohánějící pokles růstu a stoupající glukózu/inzulin, což zmírňuje její přínos. Diagnostický test (PMID 2880720) má zdokumentované překrývání falešně pozitivních a falešně negativních výsledků, takže jediný GRF test sám o sobě nediagnostikuje GHD. Data u dospělých/stárnoucích (PMID 1379256) jsou 14denní fyziologická studie ukazující pouze to, že GH/IGF-I lze krátkodobě zvýšit, NIKOLI klinické ukazatele jako sílu nebo funkci; tato studie použila absolutní dávky v mg bez uvedené tělesné hmotnosti, takže její dávku na kg nelze poctivě odvodit. Napříč studiemi byl sermorelin obecně dobře snášen, přičemž hlavními hlášenými problémy byly stoupající glukóza/inzulin při chronickém dávkování, zvýšený fosfát, tvorba protilátek proti GHRH (zejména intranazálně) a místní účinky specifické pro danou cestu (intranazální kýchání/rinorea/pálení). Reakce v místě podkožní injekce a návaly jsou pro tuto třídu běžně uváděny, ale v těchto konkrétních abstraktech nebyly kvantifikovány. Žádná z nich není moderní, adekvátně dimenzovaná, placebem kontrolovaná studie účinnosti.

Zdroje

Data ze studií, pouze pro výzkum. Žádný zavedený protokol pro člověka.