Výzkum srozumitelně

Tesamorelin

Co to je

Tesamorelin (obchodní název Egrifta, dříve TH9507) je syntetický analog hormonu uvolňujícího růstový hormon (GHRH). Stimuluje hypofýzu k pulznímu uvolňování vlastního růstového hormonu těla, což zvyšuje IGF-1 a ve studovaných populacích snižuje viscerální (hluboký břišní) tuk a jaterní tuk. Je to jediný analog GHRH s dokončenými humánními studiemi fáze III, všechny u HIV asociovaného hromadění tuku.

Jak byl použit ve studiích

Model: Člověk, 412 HIV pacientů na antiretrovirové terapii s hromaděním břišního tuku (86 % muži)
Studováno pro: HIV asociovaná lipodystrofie / nadbytek viscerálního břišního tuku
Dávka: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: the trial reported BMI, not body weight; for this 86%-male HIV cohort with documented median BMI in the high-20s the mean weight is roughly 85 kg, so 2 mg / ~85 kg is about 0.024 mg/kg/day. Raw mean weight in kg was not reported.
Dávkování: jednou denně
Způsob podání: subkutánně
Délka trvání: 26 týdnů

Naměřené účinky: Viscerální tuková tkáň (VAT) klesla o 15,2 % u tesamorelinu oproti vzestupu o 5,0 % u placeba (P<0,001). IGF-1 vzrostl o 81,0 % oproti poklesu o 5,0 % u placeba (P<0,001). Triglyceridy klesly o 50 mg/dL oproti vzestupu o 9 mg/dL u placeba (P<0,001). Poměr celkového cholesterolu k HDL klesl o 0,31 oproti vzestupu o 0,21 u placeba.

Nežádoucí účinky: Celková frekvence nežádoucích příhod se mezi skupinami významně nelišila a nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v měřeních glukózy nebo inzulinu. Více pacientů léčených tesamorelinem ukončilo léčbu kvůli nežádoucí příhodě než pacientů na placebu (konkrétní příhody nebyly v hlášení rozepsány).

Zdroje: Falutz et al., N Engl J Med, 2007 (NEJM phase III, 26-week)

Model: Člověk, 404 HIV dospělých na antiretrovirové terapii s centrálním hromaděním tuku
Studováno pro: HIV asociovaná lipodystrofie / nadbytek viscerálního břišního tuku (s 6měsíčním prodloužením pro bezpečnost)
Dávka: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Dávkování: jednou denně
Způsob podání: subkutánně
Délka trvání: 12 měsíců (6měsíční fáze účinnosti plus 6měsíční prodloužení)

Naměřené účinky: Po 6 měsících VAT klesl o 10,9 % (asi 21 cm2) oproti 0,6 % (asi 1 cm2) u placeba (P<0,0001). U pacientů, kteří zůstali na léku 12 měsíců, VAT klesl asi o 18 % (P<0,001). Tuk trupu, obvod pasu a poměr pas-boky se všechny zlepšily; IGF-1 vzrostl (P<0,001). Pacienti převedení z tesamorelinu na placebo rychle znovu nahromadili VAT, což ukazuje, že účinek po vysazení není trvalý.

Nežádoucí účinky: Popisováno jako dobře snášené. Žádná významná změna parametrů glukózy během fáze účinnosti. Abstrakt nerozepisoval příhody v místě vpichu ani kloubní příhody.

Zdroje: Falutz et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2010 (12-month with safety extension)

Model: Člověk, 806 HIV pacientů na antiretrovirové terapii s nadbytkem břišního tuku (543 tesamorelin, 263 placebo)
Studováno pro: HIV asociovaná lipodystrofie / nadbytek viscerálního břišního tuku
Dávka: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Dávkování: jednou denně
Způsob podání: subkutánně
Délka trvání: 26týdenní primární fáze plus 26týdenní prodloužení pro bezpečnost (celkem 52 týdnů)

Naměřené účinky: V týdnu 26 VAT klesl o 24 cm2 u tesamorelinu oproti vzestupu o 2 cm2 u placeba (efekt léčby -15,4 %). IGF-1 vzrostl o 108 ng/mL oproti -7 ng/mL u placeba (P<0,001). Triglyceridy klesly o 37 mg/dL oproti vzestupu o 6 mg/dL u placeba. Do týdne 52 VAT klesl asi o 35 cm2 (-17,5 %) u pacientů s pokračující léčbou.

Nežádoucí účinky: Obecně dobře snášené bez klinicky významných rozdílů v parametrech glukózy v týdnech 26 a 52. Příhody v místě vpichu a kloubní příhody nebyly v tomto hlášení číselně rozepsány.

Zdroje: Falutz et al., J Clin Endocrinol Metab, 2010 (second phase III, 806 patients)

Model: Člověk, 50 antiretrovirově léčených HIV mužů a žen s hromaděním břišního tuku (48 dokončilo); medián BMI 28,1 (tesamorelin) a 30,1 (placebo) kg/m2
Studováno pro: Viscerální tuk plus jaterní (hepatální) tuk u HIV
Dávka: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: median BMI was 28-30 kg/m2; weight in kg was not tabulated. Using a representative ~85 kg for this cohort, 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Dávkování: jednou denně
Způsob podání: subkutánně
Délka trvání: 6 měsíců

Naměřené účinky: VAT klesl o 34 cm2 u tesamorelinu oproti vzestupu o 8 cm2 u placeba (čistý efekt léčby -42 cm2, P=0,005). Jaterní tuk (procento lipidů k vodě) klesl o medián 2,0 % oproti vzestupu o 0,9 % u placeba (čistě -2,9 %, P=0,003). Glukóza nalačno přechodně vzrostla ve 2. týdnu, ale do 6 měsíců se normalizovala.

Nežádoucí účinky: Celkově žádný významný rozdíl mezi skupinami. Modřiny v místě vpichu 36 % vs 50 % placebo; erytém 14 % vs 9 %; pálení 11 % vs 0 %. Artralgie 14 % vs 18 % placebo; myalgie 11 % vs 0 %; parestezie 21 % vs 5 % placebo; hyperglykemie 7 % vs 9 % placebo.

Zdroje: Stanley et al., JAMA, 2014 (liver-fat mechanistic RCT)

Model: Člověk, 61 HIV pacientů s nealkoholovou steatózou jater (frakce jaterního tuku >=5 %); 30 tesamorelin, 30 placebo; výchozí BMI 30,1 (tesamorelin) a 32,9 (placebo) kg/m2
Studováno pro: HIV asociovaná nealkoholová steatóza jater (NAFLD) / jaterní tuk a fibróza
Dávka: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: baseline BMI ~30-33 kg/m2; weight in kg was not reported. Using a representative ~90 kg for this higher-BMI cohort, 2 mg / ~90 kg = ~0.022 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Dávkování: jednou denně
Způsob podání: subkutánně
Délka trvání: 12měsíční zaslepená fáze (plus 6měsíční otevřená)

Naměřené účinky: Frakce jaterního tuku klesla o 4,1 % absolutně (95% CI -7,6 až -0,7, P=0,018), což je 37% relativní pokles oproti výchozímu stavu (P=0,016). 35 % pacientů s tesamorelinem dosáhlo frakce jaterního tuku pod 5 % oproti 4 % u placeba (P=0,0069). Progrese fibrózy nastala u 10,5 % na tesamorelinu oproti 37,5 % na placebu (P=0,04).

Nežádoucí účinky: Více lokalizovaných stížností v místě vpichu u tesamorelinu (např. erytém 3 vs 0, pálení 4 vs 1, jiné stížnosti v místě 10 vs 1; modřiny 11 vs 11), žádná nebyla hodnocena jako závažná. Hyperglykemie 12 vs 11; změny glukózy a HbA1c byly mezi skupinami srovnatelné.

Zdroje: Stanley et al., Lancet HIV, 2019 (NAFLD RCT)

Model: Zvíře / preklinika: prasata, potkani a psi (neklinická farmakologie a toxikologie)
Studováno pro: Farmakologické a bezpečnostní profilování analogu GHRH TH9507 (tesamorelin); stimulace GH/IGF-1
Dávka: Up to 600 microg/kg (0.6 mg/kg), given directly per kg body weight
Dávkování: jednorázové a opakované denní injekce (subchronické studie toxicity)
Způsob podání: intravenózně a subkutánně
Délka trvání: až 4 měsíce v subchronických studiích toxicity

Naměřené účinky: Plazmatický růstový hormon a IGF-1 výrazně vzrostly u prasat, potkanů a psů. Současně s odpovědí biomarkerů došlo k významnému, ale nikoli na dávce závislému nárůstu přírůstku tělesné hmotnosti. Eliminační poločas u psů se pohyboval od asi 21 do 45 minut.

Nežádoucí účinky: Při trvalé suprafyziologické expozici GH/IGF-1 vykázali psi reverzibilní nežádoucí nálezy: změny jater a ledvin, anémii, posuny v klinické chemii a vlivy na hmotnost orgánů. Tyto byly přičítány zvýrazněné farmakologii (vysoké GH/IGF-1), nikoli přímé toxicitě.

Zdroje: Ferdinandi et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2007 (preclinical, 600 ug/kg)

Jak spolehlivá jsou data

Silné pro jedno úzké použití, slabé pro vše ostatní. Báze humánních dat je u peptidu neobvykle pevná: několik randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií (Falutz NEJM 2007 s 412 pacienty, Falutz JCEM 2010 s 806 pacienty, plus mechanistické RCT od Stanleyho) a zavedený, regulátorem schválený humánní dávkovací protokol 2 mg subkutánně jednou denně (FDA Egrifta, 2010). To je skutečný humánní protokol, na rozdíl od většiny výzkumných peptidů. Důležitá výhrada je, že každá z těchto studií byla u HIV pacientů s hromaděním tuku spojeným s antiretrovirovou léčbou; NEexistují žádné důkazy ze studií u zdravých dospělých, u obecné obezity ani pro kulturistické či protistárnoucí použití, takže jakékoli použití mimo HIV asociovaný tuk je neprozkoumané a off-label. Studie fáze III (Falutz 2007/2010) byly financovány výrobcem (Theratechnics/EMD Serono), což je jasný sponzorský zájem; studie Stanley JAMA 2014 a Lancet HIV 2019 byly z velké části financovány NIH a nezávislejší. Výhrada k převodu dávek: žádný z těchto článků neuváděl tělesnou hmotnost účastníků v kilogramech, pouze BMI (medián zhruba 28-33 kg/m2), takže zde uvedené hodnoty na kg (~0,02 mg/kg/den) jsou odhady odvozené z reprezentativní hmotnosti ~85-90 kg pro tyto převážně mužské kohorty a měly by být chápány jako přibližné, nikoli jako hodnota, kterou samy články uvedly. Konzistentní naměřené signály napříč studiemi: viscerální tuk dolů o ~15-18 %, jaterní tuk dolů o ~37 %, IGF-1 výrazně nahoru, triglyceridy dolů. Opakující se nežádoucí účinky: reakce v místě vpichu, artralgie/myalgie, parestezie a přechodné nebo hraniční zvýšení glukózy (vzestup IGF-1 a posun glukózy jsou předvídatelné důsledky zvýšení GH). Přínosy se po vysazení obracejí. Preklinická práce Ferdinandi 2007 je pouze na zvířatech a u psů při trvalé vysoké expozici GH/IGF-1 ukázala reverzibilní nálezy na játrech/ledvinách/anémii. Nic z toho není terapeutický příslib; je to shrnutí toho, co studie naměřily.

Zdroje

Data ze studií, pouze pro výzkum. Žádný zavedený protokol pro člověka.