AOD-9604 er et syntetisk peptid baseret på den C-terminale region af humant væksthormon (rester 177-191) med en tilføjet N-terminal tyrosin, i alt 16 aminosyrer. Det blev udviklet i 1990'erne ved Monash University for at isolere de lipolytiske egenskaber af hGH uden de vækstrelaterede og diabetogene virkninger fra det fulde hormon.

Hvad er aminosyresekvensen for AOD-9604?

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe, med en intramolekylær disulfidbinding til stede mellem de to cysteinrester.

Hvorfor øger AOD-9604 ikke IGF-1 ligesom hGH?

I de rapporterede in vitro- og dyremodeller viste AOD-9604 ingen binding til væksthormonreceptoren eller receptorafhængig proliferation, og de kliniske forsøg rapporterede ingen signifikant IGF-1-forskel. FDA bemærker, at det molekylære mål og mekanismen fortsat er ukendte, så fraværet af insulinresistens- eller vævsvækstvirkninger bør læses som modelspecifikke observationer, ikke som en påvist generel egenskab.

Hvilken mekanisme beskrives for dets lipolytiske virkning?

En tidlig hypotese fra en musemodel koblede dets kroniske virkninger til beta-3 adrenerg signalering. Heffernan et al. (2001, Endocrinology, PMID 11713213) rapporterede, at den kroniske lipolytiske virkning hos beta-3 knockout-mus var fraværende, mens akut energiforbrug og fedtoxidation fortsatte, og konkluderede, at virkningen ikke var direkte medieret via beta-3 receptorerne. FDA angiver, at det molekylære mål og mekanismen fortsat er ukendte, så disse er fund fra dyremodeller, ikke humane fakta.

Hvad viste de kliniske forsøg?

Udviklingen hos Metabolic Pharmaceuticals omfattede randomiserede kontrollerede forsøg. Et 12-ugers fase 2-forsøg rapporterede større gennemsnitligt vægttab end placebo, men det større 24-ugers OPTIONS-studie (536 inkluderede) viste intet statistisk signifikant vægttab i forhold til placebo ved de testede doser, og udviklingen som fedmebehandling blev indstillet omkring 2007. Dette er tidligere kliniske fund, ikke en doseringsanbefaling.

Hvor sikkert var AOD-9604 i forsøgene?

På tværs af de sponsorfinansierede kontrollerede forsøg (omkring 893 forsøgspersoner, oral eller intravenøs administration) svarede den rapporterede bivirkningsprofil til placebo, uden rapporterede statistisk signifikante forskelle i oral glukosetolerance eller IGF-1; insulinresistens blev ikke direkte udelukket. FDA betragter dataene som begrænsede, bemærker uklar årsagssammenhæng for nogle alvorlige hændelser og mulig immunogenicitet og påpeger, at der ikke findes humane data om subkutan eller transdermal eksponering. Sikkerhed i en forsøgssammenhæng er ikke godkendelse til human anvendelse.

Hvordan adskiller AOD-9604 sig fra fuldlængde hGH?

AOD-9604 er et C-terminalt fragment på 16 aminosyrer, mens hGH er et hormon på 191 aminosyrer. I de rapporterede modeller bandt eller aktiverede AOD-9604 ikke væksthormonreceptoren og var forbundet med lipolyse, men ikke med IGF-1-forhøjelse. Disse fund motiverede undersøgelsen af det som en sonde for fedtstofskiftet, selvom FDA bemærker, at dets molekylære mål er ukendt, så isolering af signalvejen kan ikke antages.

Hvad ved man om AOD-9604 i bruskforskning?

I en præklinisk collagenase-induceret kaninmodel for slidgigt var intra-artikulær AOD-9604 forbundet med forbedret bruskregenerering i forhold til saltvandsbehandlede kontroller, og en kombination med hyaluronsyre klarede sig bedre end hvert stof alene (Kwon og Park, Annals of Clinical and Laboratory Science, 2015). Dette er præklinisk; kontrollerede humane bruskstudier mangler.

Hvilke forskningsdoser optræder i litteraturen?

Det 12-ugers fase 2-forsøg om fedme testede orale doser på 1, 5, 10, 20 og 30 mg om dagen, og det større OPTIONS-forsøg testede 0,25, 0,5 og 1 mg om dagen; ingen af dem viste overbevisende effekt ved de testede doser. Der findes ingen godkendt protokol til klinisk anvendelse, og selvrapporterede injektionstal fra fællesskaber er uvaliderede og ikke en anbefaling.

Hvordan bør jeg tjekke AOD-9604's renhed og identitet?

Der findes ikke ét enkelt garantital. Bed om det batch-specifikke analysecertifikat og tjek HPLC-renhedsresultatet, MS-identitetsresultatet og det angivne testomfang for den batch på vores /coa-side. HPLC-topareal-renhed alene fastslår ikke identitet, indhold eller urenhedsstatus.

Hvordan opbevares AOD-9604?

Opbevaringsforholdene bør følge den batch-specifikke validerede stabilitetsdokumentation frem for en fast regel.

Findes der human dokumentation for, at AOD-9604 forårsager vægttab?

Ikke overbevisende. Det 12-ugers forsøg antydede en forskel i forhold til placebo, men det større OPTIONS-forsøg fandt intet statistisk signifikant vægttab ved de testede doser, og fedmeprogrammet blev indstillet. Forsøgene karakteriserede sikkerhedssignaler snarere end at fastslå klinisk effekt.

Hvordan kan jeg verificere AOD-9604's kvalitet før køb?

Anmod om det batch-specifikke analysecertifikat og bekræft, at HPLC-renhed, MS-identitet og batchnummer matcher det modtagne hætteglas. Uafhængig tredjepartstest (for vores batches Janoshik) er mere informativ end en generel påstand.

Er det lovligt at købe AOD-9604?

AOD-9604 har ingen EU-markedsføringstilladelse som lægemiddel, og dets WADA S2-opførelse har betydning i sportssammenhænge. En etiket om forskningsbrug fastslår ikke i sig selv lovligt salg: klassifikation og lovlighed afhænger af præsentation, tilsigtet anvendelse og national lovgivning og varierer fra jurisdiktion til jurisdiktion, og det er ikke til human anvendelse. Bekræft situationen hos den relevante nationale myndighed og søg kvalificeret rådgivning.

AOD-9604: Hvad forskere bør vide om dette hGH-fragment

Q: Hvad er AOD-9604's WADA-status?

AOD-9604 er opført på Verdens Antidopingagenturs forbudsliste under peptidhormoner, vækstfaktorer, beslægtede stoffer og mimetika (klasse S2). Dette er relevant for forskere inden for sportsmedicin eller træningsfysiologi.

AOD-9604 er et syntetisk peptid afledt af aminosyrerne 177-191 fra humant væksthormon (hGH). Navnet står for "Anti-Obesity Drug 9604". Det blev udviklet i 1990'erne ved Monash University i Melbourne med det formål at isolere de lipolytiske virkninger af hGH uden at udløse de vækstrelaterede og diabetogene bivirkninger fra det fulde hormon.

AOD-9604metabolic

Modificeret hGH-fragment (177-191) undersøgt for fedtstofskifte og lipolyseforskning. Interagerer med beta-3 adrenerge receptorer uden vækstfremmende effekter.

Struktur og oprindelse

Aminosyresekvensen for AOD-9604 er:

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe

AOD-9604 består af 16 aminosyrer: resterne 177-191 fra den C-terminale region af hGH plus en tyrosinrest ved N-terminus til stabilisering. Disulfidbindingen mellem de to cysteinrester (position 7 og 14) er nødvendig for biologisk aktivitet.

Det afgørende er, hvad fragmentet mangler: bindingssted 2 på hGH-receptoren findes ikke i AOD-9604. Det betyder, at peptidet ikke kan dimerisere og aktivere receptoren, sådan som fuldlængde hGH gør. Denne strukturelle egenskab forklarer, hvorfor AOD-9604 ikke øger IGF-1, ikke forårsager insulinresistens og ikke fremmer vævsvækst.

Virkningsmekanisme

Den lipolytiske virkning af AOD-9604 sker via beta-3 adrenerge receptorer på adipocytter. Signalkaskaden fører til forhøjede intracellulære cAMP-niveauer, som igen stimulerer fedtnedbrydning (lipolyse) og hæmmer ny fedtdannelse (lipogenese).

Hos beta-3 receptor knockout-mus var den kroniske lipolytiske virkning fraværende, mens akut energiforbrug og fedtoxidation fortsatte, og forfatterne konkluderede, at virkningen ikke var direkte medieret via beta-3 receptorerne (Heffernan et al., 2001, Endocrinology, PMID 11713213). Den præcise molekylære mekanisme er fortsat ukendt.

Selektiv virkning

AOD-9604 blev designet til at isolere hGH's fedtmetaboliserende egenskaber. I de rapporterede forsøg påvirkede det ikke signifikant blodsukker, insulinfølsomhed eller IGF-1-niveauer; bredere konklusioner om disse virkninger er modelspecifikke.

Kliniske forsøg

Den kliniske udvikling af AOD-9604 blev drevet af Metabolic Pharmaceuticals (Australien). I alt seks randomiserede, kontrollerede studier blev gennemført.

Fase II-forsøg (12 uger)

I et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret 12-ugers forsøg tabte forsøgspersoner, der fik 1 mg/dag AOD-9604, i gennemsnit 2,6 kg kropsvægt sammenlignet med 0,8 kg i placebogruppen. En forbedring af kolesterolprofilen blev også observeret. Sikkerhedsprofilen var uden bemærkninger.

Fase IIb-forsøg (24 uger, OPTIONS-studiet)

Det større OPTIONS-studie inkluderede 536 fede forsøgspersoner og testede lavere doser end fase II-forsøget. Resultatet: ved de valgte doser kunne der ikke påvises statistisk signifikant vægttab i forhold til placebo. Metabolic Pharmaceuticals indstillede udviklingen som fedmebehandling i 2007.

Fortolkning af forsøgsresultaterne

De kliniske data viser et tydeligt mønster: AOD-9604 blev godt tolereret i forsøgene (omkring 893 forsøgspersoner på tværs af seks kontrollerede forsøg), men dets effektivitet som oralt fedmemiddel ved de testede doser var ikke overbevisende. Det betyder ikke, at peptidet er biologisk inaktivt, men snarere at den valgte administrationsmetode og dosering var utilstrækkelig til klinisk godkendelse.

Sikkerhedsprofil

Sikkerhedsdataene for AOD-9604 er usædvanligt omfattende for et forskningspeptid. På tværs af alle seks kliniske forsøg (fase I, IIa og IIb) med omkring 893 forsøgspersoner blev følgende rapporteret:

Ingen ændringer i fasteglukose eller glukosetolerance
Ingen påvirkning af insulinfølsomhed
Ingen forhøjelse af IGF-1
Ingen undertrykkelse af den hypothalamisk-hypofysære akse
Ingen virkninger på skjoldbruskkirtelfunktion eller reproduktionshormoner
Bivirkningsprofil, der ikke kan skelnes fra placebo (Stier et al., Journal of Endocrinology and Metabolism)

GRAS-status

En virksomhed opnåede en selverklæret GRAS-vurdering (Generally Recognized As Safe) for AOD-9604 som fødevareingrediens; den amerikanske FDA har ikke truffet nogen GRAS-afgørelse, og det figurerer ikke i FDA's GRAS-notifikationsfortegnelse. Vigtigt: GRAS betyder ikke terapeutisk godkendelse, det er udelukkende en fødevaresikkerhedsklassifikation.

Interesse for bruskreparation

AOD-9604 er blevet diskuteret i sammenhæng med formuleringer til bruskreparation, baseret på prækliniske data om bruskregenerering sammen med forsøgenes sikkerhedsprofil. Dette er ikke en markedsføringstilladelse som lægemiddel.

WADA-status

AOD-9604 er opført på Verdens Antidopingagenturs (WADA) forbudsliste under kategorien "Peptidhormoner, vækstfaktorer, beslægtede stoffer og mimetika" (klasse S2). Dette er relevant for forskere, der arbejder inden for sportsmedicin eller træningsfysiologi.

AOD-9604 vs. fuldlængde hGH

Egenskab	AOD-9604	hGH (fuldlængde)
Struktur	16 aminosyrer (C-terminalt fragment)	191 aminosyrer
Lipolyse	Ja (via beta-3 receptorer)	Ja
IGF-1-forhøjelse	Nej	Ja
Insulinresistens	Nej	Ja (diabetogen virkning)
Vævsvækst	Nej	Ja
Receptordimerisering	Nej (bindingssted 2 mangler)	Ja

Struktur

AOD-9604: 16 aminosyrer (C-terminalt fragment)
hGH (fuldlængde): 191 aminosyrer

Lipolyse

AOD-9604: Ja (via beta-3 receptorer)
hGH (fuldlængde): Ja

IGF-1-forhøjelse

AOD-9604: Nej
hGH (fuldlængde): Ja

Insulinresistens

AOD-9604: Nej
hGH (fuldlængde): Ja (diabetogen virkning)

Vævsvækst

AOD-9604: Nej
hGH (fuldlængde): Ja

Receptordimerisering

AOD-9604: Nej (bindingssted 2 mangler)
hGH (fuldlængde): Ja

Den vigtigste forskel: AOD-9604 adskiller den lipolytiske virkning fra resten af hGH's virkninger. Til forskningsformål er dette relevant, fordi det muliggør undersøgelse af fedtstofskiftets signalveje uden de forstyrrende effekter af vækst og glukosemetabolisme.

Bruskforskning

Et mindre kendt forskningsfelt for AOD-9604 er bruskregenerering. I en kaninmodel for slidgigt (collagenase-induceret) viste intra-artikulær injektion af AOD-9604 forbedret bruskregenerering sammenlignet med ubehandlede kontroller (Annu Clin Lab Sci, 2015).

Kombinationen af AOD-9604 med hyaluronsyre (HA) gav bedre resultater i denne model end hvert stof alene. Forfatterne peger på en synergistisk effekt: HA beskytter kondrocytterne, mens AOD-9604 stimulerer produktionen af proteoglykaner og kollagen i bruskcellerne.

Mekanistisk antyder dataene, at AOD-9604 efterligner udviklingsmæssige kaskader, der fører til gendannelse af strukturer i ledbrusk. Om denne effekt kan overføres til menneskeled, er genstand for igangværende forskning.

Status for bruskforskning

Bruskforskning på AOD-9604 er på det prækliniske stadie. Resultaterne er lovende, men kontrollerede humane studier mangler. AOD-9604 har ingen TGA-markedsføringstilladelse som lægemiddel og figurerer ikke i det australske register over terapeutiske produkter.

Kvalitet og sourcing

Renhedstest

For AOD-9604 i forskningskvalitet skal du tjekke den batch-specifikke HPLC-renhed og MS-identitet på det aktuelle analysecertifikat (/coa) i stedet for at stole på et fast tal. Hos PeptidesDirect testes hver batch uafhængigt af Janoshik Analytical.

Et komplet analysecertifikat (COA) for AOD-9604 skal indeholde: HPLC-renhedsanalyse, massespektrometri til identitetsbekræftelse, peptidindhold, restfugtighed og bestemmelse af modion.

Opbevaring

Opbevar AOD-9604 som frysetørret pulver ved -20 °C. Efter rekonstituering opbevares det på køl ved 2-8 °C og bruges inden for 2-4 uger.

EU-forsendelse: PeptidesDirect sender fra inden for EU. Ved leveringer inden for EU er der ingen told- eller importgebyrer, levering på 2-3 arbejdsdage med sporing.

Ofte stillede spørgsmål

Bestil AOD-9604

Forskere, der køber AOD-9604, bør se efter uafhængig renhedstest, EU-forsendelse og gennemsigtige analytiske data.