Nasespray eller injektion: Hvad evidensen om indgivelsesvej viser for PT-141 og Melanotan-2

Spørgsmålet folk faktisk stiller

Det kommer i to dele: virker en nasal version af PT-141 eller Melanotan-2, og er den lettere for maven? Det er et af de mest gentagne spørgsmål om indgivelsesvej på peptidforskningsfora.

Denne artikel dækker, hvad den publicerede litteratur understøtter, ikke hvordan man forbereder eller doserer en nasespray, sprayvolumen, skift af indgivelsesvej, valg af udstyr, eller om nasale produkter solgt online indeholder det, deres etiketter hævder: indgivelsesspørgsmål for materiale, der ikke sælges til menneskelig brug.

PT-141 blev undersøgt ad begge indgivelsesveje

Bremelanotide (PT-141) blev undersøgt intranasalt, før det blev undersøgt som injektion. Det intranasale fase 1/2-program (Diamond LE et al., Int J Impot Res 2004;16(1):51-9, PMID 14963471) inkluderede raske mænd og mænd med mild til moderat erektil dysfunktion: median tid til maksimal plasmakoncentration 0.50 timer, gennemsnitlig halveringstid 1.85 til 2.09 timer, første erektion efter omkring 30 minutter, og en statistisk signifikant respons over 7 mg nasale doser, uden identificeret maksimal tolereret dosis. Rødme og kvalme var de hyppigste bivirkninger, ikke kvantificeret, et hul der får betydning senere; det samme abstract rapporterer ingen klinisk signifikante ændringer i vitale tegn, blodprøver, EKG eller fysiske undersøgelser i det studie.

Et andet intranasalt studie kombinerede PT-141 med en PDE5-hæmmer (Diamond LE et al., Urology 2005;65(4):755-9, PMID 15833522): 19 mænd, crossover, PT-141 7.5 mg plus sildenafil 25 mg, begge subterapeutiske doser, så det siger intet om nasal PT-141 alene i højere dosis.

Et tidligt subkutant dosis-eskaleringsstudie hos raske mænd testede 0.3 til 10 mg og fandt en signifikant respons over cirka 1.0 mg (PMID 14999221). Stiller man tærsklerne op mod hinanden, over 7 mg nasalt versus over 1.0 mg subkutant, ligner det en potensforskel, men tallene stammer fra to separate studier med forskellige endepunkter, populationer og stimulationsbetingelser: en indirekte sammenligning på tværs af studier, ikke et kontrolleret forhold.

Det godkendte produkt, Vyleesi, er en subkutan autoinjektor, ikke en nasespray. Dets fase 3-tal findes i vores dedikerede PT-141-evidensartikel i stedet for at blive gentaget her. Der er ingen EU-markedsføringstilladelse for bremelanotide; godkendelsen gælder kun i USA.

Hvorfor det blev en injektion, og hvorfor den sædvanlige historie er forkert

En populær forumpåstand siger, at FDA lukkede intranasal bremelanotide fuldstændigt ned ved en regulatorisk kendelse, men udtrykket 'clinical hold' optræder ikke en eneste gang i Palatin Technologies' Form 10-K for regnskabsåret afsluttet 30. juni 2007.

Det, der er dokumenteret, kan citeres: en fælles pressemeddelelse fra Palatin/King Pharmaceuticals, indsendt 30. august 2007 som Exhibit 99 til en Form 8-K (SEC accession 0001088020-07-000039), fastslår: "Efter at have gennemgået data fra fase 1- og 2-studierne stillede FDA spørgsmålstegn ved de overordnede effektresultater og den kliniske gevinst ved dette produkt i både den generelle og den diabetiske ED-population, og angav blodtryksstigninger som sin største sikkerhedsbekymring." Meddelelsen tilføjer, at FDA var åben over for en anden vej, for eksempel andenlinjebehandling for PDE5-non-respondere, en virksomhedsmeddelelse der citerer en regulatorisk samtale, ikke et publiceret FDA-brev.

Palatins FY2007 10-K beskriver en udsættelse af opstarten af fase 3 for erektil dysfunktion, efter at FDA-svar sidst i august 2007 rejste alvorlige bekymringer om forholdet mellem gevinst og risiko. King Pharmaceuticals opsagde samarbejdsaftalen om udvikling i starten af december 2007; de to virksomheders egne indberetninger afviger en dag fra hinanden om ikrafttrædelsesdatoen, så den præcise dato er ikke værd at angive.

Palatins FY2008 10-K angiver, at bremelanotide var blevet undersøgt på tværs af nasale, subkutane og intravenøse formuleringer, med næsten 2,000 patienter der fik mindst én dosis og omkring 1,500 der fik flere doser, hvor blodtryksstigninger var en væsentlig faktor i at opgive det som førstelinjebehandling. Disse eksponeringstal dækker hele programmet, aldrig nasesprayen alene.

Virksomheden var mere specifik andetsteds, og det er den del, forumversionen udelader. Da Palatin annoncerede det subkutane forsøg, skrev virksomheden, at "blodtryksstigninger observeret hos nogle patienter, der fik nasalt administreret bremelanotide, sammen med betydelig variation i plasmaniveauer, førte til, at nasalt administreret bremelanotide blev opgivet som førstelinjebehandling for seksuel dysfunktion", og beskrev det nye studie som designet til at teste "vores hypotese om, at blodtryksstigninger og gastrointestinale hændelser set ved intranasalt administreret bremelanotide primært var relateret til høj intranasal absorption hos en delmængde af patienterne". Sponsoren tilskrev altså signalet den nasale indgivelsesvej, og tilbød variabel nasal absorption som forklaringen. To ting at holde fast i: dette er udviklerens egen tilskrivning og egen hypotese, ikke et uafhængigt fund, og intet forsøg har nogensinde sammenlignet de to indgivelsesveje direkte for at teste det.

Det, der understøttede skiftet (FY2009, FY2010 10-K'er): et fase 1-studie med 45 gentagne subkutane doser over to uger fandt ingen statistisk signifikant forskel i gennemsnitlige blodtryksændringer versus placebo, og rapporterede separat betydeligt reduceret variabilitet i plasmaeksponering ved subkutan dosering; et opfølgende sikkerhedsstudie doserede 49 raske mænd i alderen 45 til 65 år, 19 af dem i et graderet løbebåndsdelstudie. Hold de to fund adskilt: blodtrykssammenligningen var mod placebo, mens observationen om eksponeringsvariabilitet beskriver selve den subkutane indgivelsesvej. Ingen af dem var en direkte sammenligning mod den nasale indgivelsesvej, så ingen af dem fastslår overlegenhed eller en tolerabilitetsfordel.

Melanotan-2: ingen data om indgivelsesvej overhovedet

Melanotan-2 er aldrig blevet evalueret ad nogen anden vej end subkutan injektion i noget publiceret humant studie, vi kunne finde. Pilotstudiet, der lagde grunden (Dorr RT et al., Life Sci 1996;58(20):1777-84, PMID 8637402), inkluderede 3 mandlige frivillige, subkutant. Større studier udvider den optegnelse, dækket i vores sammenligning af Melanotan-1 og Melanotan-2 i stedet for at blive gentaget her.

Intet publiceret humant studie har givet melanotan-2 intranasalt eller sammenlignet en nasal og en subkutan dosis. Det fravær kan efterprøves: en søgning på ClinicalTrials.gov på ordet melanotan, udført 26. august 2026, giver præcis ét registreret studie, og det er ikke et forsøg med nasal indgivelsesvej.

Den eneste dokumenterede humane eksponering for et nasalt melanotan-2-produkt i litteraturen er ét case-rapport (PMID 40210573): en 22-årig kvinde selvadministrerede en ulicenseret melanotan-2-nasespray til solning og fik diagnosen biopsi-bekræftet mukosalt malignt melanom i den forreste maxilla, behandlet med kirurgisk resektion, en tidsmæssig sammenhæng, ikke kausalitet, som hverken skal tones ned eller opblæses til en generel advarsel.

Storbritanniens MHRA bekræftede via et aktindsigtssvar (FOI 21/1237, 20. december 2021), at nasale melanotan-II-sprays cirkulerer side om side med injicerbare produkter, ikke automatisk reguleres som lægemidler, og at man havde modtaget 13 mistænkte indberetninger om bivirkninger for melanotan-II mellem 1. januar 2011 og 9. december 2021. Sveriges Läkemedelsverket fastslår, at alt salg er ulovligt dér, solgt som både injicerbart pulver og nasespray, og fraråder al brug; siden fremsætter ingen erklæring om EU-dækkende godkendelse. Mere i detaljer: vores sikkerhedsartikel.

Et andet molekyle, ofte forvekslet med det: afamelanotide, handelsnavn SCENESSE, en lineær alpha-MSH-analog med 13 aminosyrer, givet som et 16 mg subkutant implantat, EMA-markedsføringstilladelse udstedt 22. december 2014 til forebyggelse af fototoksicitet ved erytropoietisk protoporfyri, godkendt under særlige omstændigheder. Melanotan-2 er et strukturelt distinkt cyklisk laktambroet heptapeptid, uden markedsføringstilladelse i de jurisdiktioner, der er nævnt her, og uden humane data om nasal indgivelsesvej.

Hvorfor næsen er en svær indgivelsesvej for peptider

Nasal biotilgængelighed for peptid- og proteinlægemidler ligger normalt under 1 procent (Ozsoy Y et al., Molecules 2009;14(9):3754-79, PMID 19783956). En del af årsagen er størrelse: permeabiliteten gennem humane nasale epitelcellemonolag falder omvendt med molekylvægten, og insulin krydsede omtrent en størrelsesorden langsommere end to mindre peptider i en in-vitro-model (Kissel T, Werner U, J Control Release 1998;53(1-3):195-203, PMID 9741927). Både PT-141 og melanotan-2 er cykliske heptapeptid-alpha-MSH-analoger, mindre end insulin, men stadig underlagt den barriere. Den anden del er mekanisk: mucociliær clearance flytter slim mod svælget med cirka 8 til 10 mm i timen (Gizurarson S, Biol Pharm Bull 2015;38(4):497-506, PMID 25739664), og fører lægemidlet væk.

Godkendte nasale peptidprodukter viser prisen:

Nafarelin-tallet stammer fra 15 raske frivillige (Chaplin MD, Am J Obstet Gynecol 1992;166(2):762-5, PMID 1531580); desmopressin-tallet stammer fra Andersson KE et al., Pharm Res 2019. Begge forbliver langt under injektionsniveauer.

Calcitonin-rækkerne er rottedata og skal læses som det: det samme lægemiddel, samme spraykategori, varierede fra 1.22% til 26.8% på tværs af to studier og en formuleringsændring, med den lektie, at en nasespray ikke er én fast ting. Formuleringen, ikke lægemidlet alene, afgør, hvor meget af en nasal dosis der når kredsløbet, og intet tilsvarende optimeringsarbejde er publiceret for PT-141 eller melanotan-2 givet nasalt.

Ændrer indgivelsesvejen kvalmen?

MC4R er udtrykt i nucleus motorius dorsalis nervi vagi, det samme dorsale vagale kompleks i baghjernen som area postrema, vist i transgene reporter-mus (Liu H et al., J Neurosci 2003). Det er receptorlokalisering i en dyremodel, ikke en påvist human kvalmemekanisme, og lokalisering alene forudsiger intet om, hvordan en indgivelsesvej vil blive tolereret. Det er derfor melanocortin-kvalme normalt diskuteres som en hjernestammeeffekt snarere end en lokal reaktion ved indgivelsesstedet.

De tal, der findes, kommer næsten udelukkende fra den subkutane side: i den integrerede sikkerhedsanalyse af bremelanotide fase 3, 1247 deltagere, forekom kvalme hos 40.0% versus 1.3% på placebo og var den hyppigste årsag til seponering (PMID 35147466); vores PT-141-evidensartikel bringer denne tabel i sin helhed. Den intranasale side har et signal, men intet tal: 2004-studiet rapporterede kvalme og rødme som de hyppigste bivirkninger uden kvantificering (PMID 14963471). Det er kernen: den ene indgivelsesvej har en dokumenteret rate, den anden et dokumenteret signal uden tal, og de kan ikke sammenlignes i omfang.

Bredere klassekontekst, fra en anden agonist: samlet kvalme på tværs af 7 setmelanotide-forsøg, n=185, var 36% (PMID 39924461). Setmelanotide gives kun subkutant, så dette er enkeltvejs-klassekontekst, ikke en sammenligning af indgivelsesveje.

Intet publiceret studie for nogen melanocortin-agonist sammenligner kvalme- eller bivirkningsrater direkte mellem indgivelsesveje. Det ærlige svar på, om sprayen giver mindre kvalme: ingen har målt det, og mekanismen giver ingen grund til at forvente, at indgivelsesvejen alene fjerner en centralt medieret effekt.

Hvad du kan tjekke i stedet

Identitet og renhed har intet at gøre med, hvilken indgivelsesvej en forbindelse er blevet undersøgt ad. Hvert partis batchcertifikat findes på /coa, testmetodologi på /purity: et litteraturspørgsmål, ikke et frigivelsestestspørgsmål, så et korrekt identificeret, korrekt kvantificeret hætteglas stadig kan have nul humane data om nasal indgivelsesvej bag sig.

Hvor PT-141 og Melanotan-2 passer ind blandt det, vi ellers har

Produktdetaljerne for hver forbindelse findes i PT-141, guide til forskningskøb og Melanotan-2, guide til forskningskøb.

Ofte stillede spørgsmål

Kilder

1. Diamond LE, Earle DC, et al. Intranasal bremelanotide, phase 1/2. Int J Impot Res. 2004;16(1):51-9. PMID 14963471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963471/
2. Diamond LE, Earle DC, et al. Intranasal bremelanotide with sildenafil, crossover. Urology. 2005;65(4):755-9. PMID 15833522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833522/
3. Rosen RC, Diamond LE, Earle DC, et al. Evaluation of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of subcutaneously administered PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy male subjects and in patients with an inadequate response to Viagra. Int J Impot Res. 2004;16(2):135-42. PMID 14999221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999221/
4. Palatin Technologies, Inc. Form 10-K filings, FY2007-FY2010 (years ended 30 June). SEC.
5. Palatin Technologies / King Pharmaceuticals joint press release, 30 August 2007, Exhibit 99 to Form 8-K. SEC accession 0001088020-07-000039.
6. Dorr RT, Lines R, Levine N, et al. Life Sci. 1996;58(20):1777-84. PMID 8637402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8637402/
7. ClinicalTrials.gov, search: melanotan. https://clinicaltrials.gov/search?term=melanotan
8. Yassin Alsabbagh A, Bhujel N, Singh RP. Melanotan II nasal spray: a possible risk factor for oral mucosal malignant melanoma? Int J Oral Maxillofac Surg. 2025;54(9):806-808. PMID 40210573. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40210573/
9. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Freedom of Information response 21/1237, 20 December 2021 (melanotan II: regulatory status and Yellow Card reports).
10. Lakemedelsverket (Swedish Medical Products Agency). Melanotan 2, consumer information page. https://www.lakemedelsverket.se/
11. Ozsoy Y, Gungor S, Cevher E. Molecules. 2009;14(9):3754-79. PMID 19783956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19783956/
12. Kissel T, Werner U. J Control Release. 1998;53(1-3):195-203. PMID 9741927. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9741927/
13. Gizurarson S. Biol Pharm Bull. 2015;38(4):497-506. PMID 25739664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25739664/
14. Chaplin MD. Am J Obstet Gynecol. 1992;166(2):762-5. PMID 1531580. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1531580/
15. Andersson KE, Longstreth J, Brucker BM, et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of a Micro-Dose Nasal Spray Formulation of Desmopressin (AV002) in Healthy Water-Loaded Subjects. Pharm Res. 2019;36(6):92. PMID 31037429. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31037429/
16. Sridharan K, Sivaramakrishnan G. Adverse event profile of setmelanotide in obesity: an integrated assessment and systematic review using disproportionality analysis. Expert Opin Drug Saf. 2026;25(8):1507-1516. PMID 39924461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39924461/
17. Liu H, Kishi T, Roseberry AG, et al. Transgenic mice expressing green fluorescent protein under the control of the melanocortin-4 receptor promoter. J Neurosci. 2003;23(18):7143-54. PMID 12904474. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12904474/
18. Clayton AH, Kingsberg SA, Portman D, et al. Safety Profile of Bremelanotide Across the Clinical Development Program. J Womens Health (Larchmt). 2022;31(2):171-182. PMID 35147466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147466/
19. Palatin Technologies, Inc. Announces Dosing of Subcutaneous Bremelanotide Trial in Men. Company press release. https://palatin.com/press_releases/palatin-technologies-inc-announces-dosing-of-subcutaneous-bremelanotide-trial-in-men/
20. Sinswat P, Tengamnuay P. Enhancing effect of chitosan on nasal absorption of salmon calcitonin in rats. Int J Pharm. 2003;257(1-2):15-22. PMID 12711157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12711157/

Kun til forskningsbrug. PT-141 (bremelanotide) og Melanotan-2 leveres til laboratorieforskning, ikke til human eller animal indgivelse, ikke som kosmetik, og ikke som lægemidler. Intet i denne artikel er en dosering-, injektions-, nasal indgivelses- eller medicinsk instruktion.